比較恩替卡韋和替比夫定對(duì)慢性乙肝患者生命質(zhì)量的影響.pdf

1、研究背景:
　　 18世紀(jì)以來，人們認(rèn)為健康就是沒有疾病，在這一健康概念和傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)模式指導(dǎo)下，對(duì)藥物的研發(fā)和利用主要關(guān)注的是藥物的有效性和安全性。隨著疾病譜的改變和社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)健康有了更深入的認(rèn)識(shí)。人們逐漸認(rèn)識(shí)到醫(yī)學(xué)的目的不應(yīng)只是延長生命，還應(yīng)同時(shí)提高患者的生活質(zhì)量。臨床醫(yī)療服務(wù)中應(yīng)重視與健康相關(guān)生命質(zhì)量（Health-related Quality of Life，HRQOL）的評(píng)價(jià)。如今，HRQOL已被列為新一代健

2、康測量指標(biāo)并已廣泛用于多種疾病的評(píng)價(jià)。藥物對(duì)HRQOL的影響越來越成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。對(duì)臨床治療方案的評(píng)價(jià)已從傳統(tǒng)的僅依據(jù)臨床客觀指標(biāo)評(píng)價(jià)的方式，轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)HRQOL等主觀指標(biāo)和臨床客觀指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)的方式。
　　 慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)是全球常見的傳染性疾病，病程長，治愈率低，個(gè)體差異大，成為巨大的健康負(fù)擔(dān)。全球有近三分之一人群現(xiàn)在或者曾經(jīng)感染過乙型肝炎病毒，超過三億五千萬人為乙型肝

3、炎病毒攜帶者。CHB是我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，持續(xù)乙型肝炎病毒(HBV)感染會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，嚴(yán)重危害人民健康。由于CHB的治愈率極低，具有一定的傳染性，加之其長期治療帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，治療藥物的毒副作用，以及社會(huì)對(duì)CHB患者的接受度低下所導(dǎo)致的精神壓力，都將降低患者的HRQOL。國內(nèi)外已有相關(guān)學(xué)者涉及CHB患者HRQOL評(píng)價(jià)的研究。研究表明HBV攜帶者和CHB患者存在明顯的抑郁、焦慮等負(fù)面情緒，HRQOL全面下降。目前，

4、各種CHB指南均將改善患者的生活質(zhì)量認(rèn)定為CHB治療目標(biāo)和效果評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，在CHB的治療中，單純臨床癥狀的緩解或消失，只能作為療效評(píng)價(jià)的一個(gè)方面，必須綜合考慮HRQOL等主觀因素才能更好地體現(xiàn)其全面性和完整性，從而有利于臨床治療方案的篩選。
　　 美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)2009年CHB指南指出，拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋(entecavir，ETV)、替比夫定(telbivudine，LdT)、替諾福韋可作為單藥治療首

5、選藥物?，F(xiàn)階段由于單用拉米夫定和阿德福韋酯耐藥率高，恩替卡韋和替比夫定成為兩大常用且有效的核苷類抗病毒藥物。各種慢性乙型肝炎診療指南均強(qiáng)調(diào)綜合患者各方面的情況進(jìn)行個(gè)體化選藥?？挂腋尾《局委熡绕涫鞘褂煤塑疹愃幬镏委熀竽苊黠@抑制HBV的復(fù)制，改善肝功能，同時(shí)能顯著提高CHB患者的HRQOL，但不同核苷類藥物之間的比較國內(nèi)外尚未見報(bào)道。
　　 目的:
　　 核苷類似物因給藥方便，耐藥率低，耐受性好，患者用藥依從性高且療效確切，

6、適用于不同階段的肝病患者，是長期治療的合理選擇。通過比較恩替卡韋和替比夫定對(duì)CHB患者HRQOL的影響，可以測量CHB患者在軀體、心理、社會(huì)等方面的改變，評(píng)價(jià)治療措施對(duì)這些方面的改善。將對(duì)臨床結(jié)果的評(píng)價(jià)擴(kuò)大到對(duì)HRQOL的評(píng)價(jià)，幫助我們從不同的角度綜合判斷治療措施的好壞，制定合理、經(jīng)濟(jì)的治療方案。
　　 方法:
　　 參考CHB治療指南和相關(guān)文獻(xiàn)，制定研究對(duì)象的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，選用美國波士頓健康研究所研制的SF-36

7、量表進(jìn)行HRQOL的測量。該量表經(jīng)大量檢驗(yàn)證實(shí)具有良好的信度和效度。按照相應(yīng)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)并運(yùn)用相關(guān)測量工具同時(shí)開展前瞻性隊(duì)列研究和橫斷面調(diào)查，并輔以健康人群的對(duì)照研究，充分比較恩替卡韋和替比夫定對(duì)CHB患者HRQOL的影響。
　　 1.研究對(duì)象
　　 1.1橫向研究對(duì)象
　　 本研究對(duì)象來自于2011年7月至2012年3月我院感染內(nèi)科門診確診為慢性乙型肝炎，并正分別接受恩替卡韋（博路定，施貴寶，0.5mg/片）

8、0.5mg/d和替比夫定（素比伏，諾華，600mg/片）600mg/d單藥治療的患者。
　　 1.2前瞻性隊(duì)列研究對(duì)象
　　 本研究對(duì)象來源于2011年7月至2013年1月在我院感染內(nèi)科門診確診為HBeAg陽性的慢性乙型肝炎且未接受過核苷類藥物治療的患者。擬分別給予恩替卡韋（博路定，施貴寶，0.5mg/片）0.5mg/d或替比夫定（素比伏，諾華，600mg/片）600mg/d單藥治療。
　　 2.入選標(biāo)準(zhǔn)

9、　　 所有研究對(duì)象均應(yīng)符合APSAL和2010年傳染病與寄生蟲學(xué)會(huì)修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)，且滿足①年齡18～65歲;②HBsAg陽性持續(xù)至少6個(gè)月;③HBV DNA≥1.0×105copies/ml;④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，且介于2ULN和10ULN之間。
　　 3.排除標(biāo)準(zhǔn)
　　 滿足上述研究標(biāo)準(zhǔn)但具有下列情況之一者排除:①合并有HCV、HDV和HIV感染;②有失代償期肝硬化、肝細(xì)胞癌病史或目

10、前有失代償證據(jù)和肝細(xì)胞癌表現(xiàn)者;③白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3500/mm3，血小板計(jì)數(shù)＜1500/mm3;④伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;⑤有精神病史者;⑥妊娠;⑦伴免疫性疾病;⑧依從性不好，失訪或放棄治療者。
　　 4.調(diào)查工具
　　 本次研究選用美國波士頓健康研究所研制的SF-36(MOS36-item Short FormHealth Survey)中文版和臨床資料調(diào)查表（自制）。SF-36量表有8個(gè)維度，共36個(gè)條目[4]，包括以

11、下內(nèi)容:①總體健康(general health，GH):測量個(gè)體對(duì)自身健康狀況及其發(fā)展趨勢的評(píng)價(jià);②生理功能(physical functioning，PF):測量健康狀況對(duì)正常的生理活動(dòng)的影響;③生理職能(role physical，RP):測量由于生理健康問題所造成的職能受限情況;④軀體疼痛(bodily pain，BP):測量疼痛程度以及疼痛對(duì)日?；顒?dòng)的影響;⑤精神健康(mental health，MH):測量精神心理健康方面的

12、主觀感受;⑥情感職能(role emotional，RE):測量由于情感問題所造成的職能受限情況;⑦活力(vitality, VT):測量個(gè)體對(duì)自身精力和疲勞程度的主觀感受;⑧社會(huì)功能(social functioning，SF):測量生理和心理健康問題對(duì)社會(huì)活動(dòng)數(shù)量和質(zhì)量造成的影響。GH、PF、RP、和BP歸為生理健康，MH、RE、VT、和SF歸為心理健康，各項(xiàng)維度指標(biāo)的評(píng)分均為0～100分，得分越高，表明被調(diào)查者健康狀況越好。

13、>　　 5.臨床觀察指標(biāo)
　　 本課題的臨床觀察指標(biāo)有血生化學(xué)指標(biāo)（重點(diǎn)觀察谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT水平）、病毒學(xué)指標(biāo)（HBV DNA載量）和血清學(xué)指標(biāo)(HBsAg，HBeAg，HBeAb等)。當(dāng)ALT≤40U/L，HBV DNA≤1000copies/ml，HBeAg由陽性轉(zhuǎn)陰，且HBeAb為陽性表明患者出現(xiàn)完全應(yīng)答反應(yīng)。
　　 6.調(diào)查方法
　　 患者自填SF-36量表，調(diào)查者可對(duì)問題進(jìn)行解釋，但不提出任何誘

14、導(dǎo)式的提問。臨床資料調(diào)查通過查閱患者病歷和相關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果獲得。
　　 結(jié)果:
　　 1.橫向研究
　　 1.1兩藥HRQOL比較結(jié)果
　　 藥物治療12周，服用恩替卡韋和替比夫定的患者SF-36總分和各維度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);治療24周恩替卡韋在SF-36總分、生理職能、情感職能、軀體疼痛等維度得分高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);48周恩替卡韋在軀體疼痛和活力等維度得分高，差異具有統(tǒng)

15、計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);96周恩替卡韋在生理功能維度得分高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 1.2臨床指標(biāo)比較
　　 恩替卡韋和替比夫定兩組患者在生化復(fù)常和病毒學(xué)應(yīng)答方面并無明顯差異。
　　 1.3不良反應(yīng)事件比較
　　 恩替卡韋組發(fā)生不良事件共2例，分別發(fā)生在治療12周和96周組，主要表現(xiàn)為疲勞、乏力、胸悶、頭暈、低熱、腹痛等;替比夫定組發(fā)生不良事件共13例，其中12周1例，24周3例，4

16、8周6例，96周3例，主要表現(xiàn)為疲勞、乏力、肌痛、低熱、惡心、嘔吐等，其中肌痛7例。因患者對(duì)上述不良反應(yīng)均能耐受，故未給予特殊處理，未中斷治療，繼續(xù)服用該藥物后癥狀緩解和消失。且經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，恩替卡韋治療期間其不良事件發(fā)生率顯著低于替比夫定(P=0.003)。
　　 2.前瞻性列隊(duì)研究
　　 2.1兩藥HRQOL比較結(jié)果
　　 藥物治療12周，服用恩替卡韋和替比夫定的患者SF-36總分和各維度得分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

17、P＞0.05);治療24周恩替卡韋在SF-36總分、生理功能、生理職能、情感職能、軀體疼痛等維度得分高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。48周恩替卡韋在SF-36總分、軀體疼痛和活力等維度得分高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。
　　 2.2臨床指標(biāo)比較
　　 恩替卡韋和替比夫定兩組患者在血生化復(fù)常和病毒學(xué)應(yīng)答方面并無明顯差異，但在治療48周時(shí)恩替卡韋組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著低于替比夫定組(P=0.045)。<

18、br>　　 2.3不良反應(yīng)事件比較
　　 恩替卡韋組共發(fā)生不良事件共3例，在治療12周有2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，24周有1例，48周無明顯不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)表現(xiàn)為疲勞乏力、頭痛胸悶和低燒。替比夫定組共發(fā)生不良事件11例，在治療12周時(shí)有3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，24周4例，48周4例。這些不良反應(yīng)表現(xiàn)為疲勞乏力、肌肉疼痛、惡心嘔吐、低燒和腹痛，其中有7位患者出現(xiàn)肌肉酸痛的不良反應(yīng)，分別出現(xiàn)在12周2例，24周2例，48周3例。經(jīng)

19、統(tǒng)計(jì)分析，恩替卡韋治療期間其不良事件發(fā)生率顯著低于替比夫定(P=0.037)。
　　 3.健康人群對(duì)照研究
　　 分別服用恩替卡韋和替比夫定治療48周后CHB患者的HRQOL與健康對(duì)照人群的生命質(zhì)量進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，除了在軀體疼痛這一維度得分沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，三組其余的HRQOL得分的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:
　　 恩替卡韋和替比夫定作為治療CHB的核苷類藥物的一線用藥，給藥方便，依從性高，耐受性好

20、，且療效確切，適用于不同階段的肝病患者，是長期治療的合理選擇。口服核苷類藥物抗病毒治療48周，CHB患者的生活質(zhì)量與健康人群相比仍舊偏低，說明1年的治療周期并不足以從根本改善CHB患者的HRQOL。這需要長期不斷的治療和醫(yī)護(hù)人員積極、正面的健康教育和心理幫助。從生命質(zhì)量的評(píng)價(jià)角度，恩替卡韋相比替比夫定能更好地改善CHB患者的HRQOL，同時(shí)保持良好的治療效果，但替比夫定對(duì)于大三陽轉(zhuǎn)變?yōu)樾∪柕墓π?yōu)于恩替卡韋，以上信息為臨床治療方案的合