抗乙肝新藥Entecavir(恩替卡韋)的合成.pdf

1、乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus，HBV)引起的一種嚴(yán)重的危害人類健康的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界超過20億人被HBV感染，其中3.6億人為慢性HBV攜帶者，而我國是世界上乙肝患者最多的國家。恩替卡韋是一種碳環(huán)核苷類似物，具有極強的抗HBV能力和高度的特異性。
　　 本文選擇以雙環(huán)戊二烯二聚體為起始原料，與金屬鈉反應(yīng)得茂鈉，茂鈉經(jīng)烷基化、不對稱硼氫化一氧化、環(huán)氧化、上芐基保護(hù)基、環(huán)氧開環(huán)、上4-對甲

2、氧基苯基二苯基(MMT)保護(hù)、Dess-Martin氧化和亞甲基化反應(yīng)得到中間體(1S,3R，4S)-N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]-6-芐氧基-9-[2-亞甲基-4-芐氧基-3-[(芐氧基)甲基]環(huán)戊基]-9H-嘌呤-2-胺。
　　 通過改進(jìn)手性硼試劑和茂鈉的制備，以及對中間體C進(jìn)行純化，完成了對關(guān)鍵中間體(1S,2R)-2-[(芐氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇(D)制備工藝的改進(jìn)；在環(huán)氧化反應(yīng)中，后處理時未采用柱層析進(jìn)

3、行純化，提高了產(chǎn)率和簡化了工藝；環(huán)氧開環(huán)引入嘌呤時，采用改變投料比和升高溫度的方法，提高了反應(yīng)收率；上4-對甲氧基苯基二苯基(MMT)保護(hù)時，摸索出了一種簡便的TLC監(jiān)測方法，并且后處理過程采用直接濃縮后快速柱層析的方法，提高了收率；通過對Dess-Martin氧化劑制備工藝的研究，制備出熔點正確的Dess-Martin氧化劑，并在Dess-Martin氧化反應(yīng)過程中采用吡啶代替叔丁醇做催化，從而防止了氨基保護(hù)基的離去；亞甲基化反應(yīng)中，