恩替卡韋新型片劑的工藝研究和評價.pdf

1、乙型病毒性肝炎是嚴重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當前最為廣泛流行、危害性最嚴重的一種疾病。目前在中國上市的、最流行的核苷類抗乙肝藥物只有四種:拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋。依據(jù)療效及耐藥性結果，恩替卡韋(Entecavir)是目前國內(nèi)上市的抗乙肝的最佳藥物。國內(nèi)外目前上市的恩替卡韋制物制劑具有以下缺陷:(1)食物對該藥有一定的影響，為了最佳療效，需要空腹服用，故有患者依從性問題;(2)恩替卡韋屬于生物藥劑學分類系統(tǒng)的第

2、三類藥物（高溶解度，低滲透率），低滲透率限制了其生物利用度。因此，本課題所要開發(fā)的新型恩替卡韋藥物制劑通過提高恩替卡韋的滲透率，克服食物影響，將有更高患者依從性以及更低的毒副作用。
　　本實驗恩替卡韋新型片劑的主要研發(fā)內(nèi)容由以下三個部分組成:
　　1、新型恩替卡韋制劑的配伍及中試工藝研究
　　首先開展了對前期所篩選的滲透增強劑Pluronic P85和Labrasol與恩替卡韋及其它制劑輔料進行雙組份和包括初始制劑配方

3、的多組份處方前配伍研究。配伍研究中所用的主要輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑等，以確保所選用的輔料對最終片劑的加工成型、外觀、穩(wěn)定性、有效性及安全性等沒有不良影響。最后以顆粒休止角、顆粒松密度、片劑硬度、崩解時間和片劑外觀為評價指標來確定中試配方和工藝。最終確定的中試制劑配方成分為稀釋劑乳糖(16-18％)、微晶纖維素(70％)、聚維酮(3％)、硬脂酸鎂(0.5％)、聚維酮K30(5％)、滲透增強劑Labrasol/普郎尼

4、克85(4.5％)。中試放大研究將新型恩替卡韋制劑規(guī)模提高到了10000片，并仔細研究了中試生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)了三個10000片的批次，中試放大試驗結果表明所開發(fā)的中試配方和工藝穩(wěn)定，有利于工業(yè)化生產(chǎn)放大。
　　2、新型恩替卡韋制劑的藥物分析研究
　　質量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學基礎。為對本項目研發(fā)所得的新型恩替卡韋制劑進行質量研究，我們針對所優(yōu)化的中試制劑建立了含量測定、穩(wěn)定性檢查及溶出度測定等定性和定

5、量分析方法，并對所采用的分析方法進行了方法學驗證，為相應的國內(nèi)外恩替卡韋制劑最終藥品質量標準的制定提供支持。藥物分析方法學驗證試驗對所建立分析方法的專屬性、靈敏度、準確度、精密度、回收率、檢測限、定量限、耐用性進行了系統(tǒng)的方法學考察，方法學驗證結果表明所建立的“恩替卡韋片劑劑量和降解產(chǎn)物測定HPLC方法學”、“恩替卡韋片劑溶出度測定HPLC方法學”達到了國家“化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則”的要求，可以滿足新型恩替卡韋片劑質量

6、評價研究的需要。使用新開發(fā)的“恩替卡韋片劑劑量和降解產(chǎn)物測定HPLC方法學”、“恩替卡韋片劑溶出度測定HPLC方法學”以及《中國藥典》的片劑檢測方法學對批次號為3個中試批次140303-1、140303-2、140303-3的恩替卡韋新型片劑進行了分析測定，其批次分析結果表明恩替卡韋新型片劑符合初步建立的質量標準。
　　3、新型恩替卡韋制劑的藥物代謝動力學研究
　　該部分研究建立了測定大鼠血漿中恩替卡韋含量的LC-MS/MS

7、生物分析方法，并對所建立生物分析方法的專屬性、靈敏度、準確度和精密度、提取回收率、穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)的方法學考察，方法學驗證結果表明所建立的恩替卡韋生物分析方法學達到了國家非臨床藥代動力學研究技術指導原則中有關生物分析方法學驗證的要求，可以滿足恩替卡韋在大鼠體內(nèi)藥代學研究的需要。新型恩替卡韋制劑的藥物代謝動力學研究將新型恩替卡韋制劑與參比制劑原研藥博路定片（己上市恩替卡韋（博路定）片，中美上海施貴寶制藥有限工司產(chǎn)品）進行了比較評價，試驗結

8、果表明新型恩替卡韋制劑明顯優(yōu)于原研藥博路定片，新型恩替卡韋制劑的生物利用度(AUC)比博路定片提高了46.1％，并且將半衰期(t1/2)延長了67.1％。這些數(shù)據(jù)表明與原研藥博路定片不同的是食物沒有降低新型恩替卡韋片的生物利用度，因此，新研發(fā)的新型恩替卡韋制劑提高了療效，有效地克服了原研藥博路定片的食物影響
　　綜上所述，本課題通過恩替卡韋滲透增強劑與恩替卡韋的處方前配伍及中試制劑的研究、中試制劑藥物分析學評價、恩替卡韋制劑的藥代