固有免疫分子與細胞對中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病的影響.pdf

1、背景：
　　 多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫病，環(huán)境因素和遺傳因素共同參與MS 疾病的發(fā)生與發(fā)展。其中腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）基因是參與決定MS 易感性的遺傳因素之一。目前已經(jīng)有許多研究TNF-α啟動子-308 位點的基因多態(tài)性與MS 易感性之間關系的臨床病例–對照研究，但這些研究間的結(jié)論并不一致，因此需要一個系統(tǒng)的數(shù)學方法

2、來分析以得到更準確的結(jié)果。
　　 EAE（experimental autoimmune encephalomyelitis）是一種能夠很好地模擬人MS疾病進程的一種動物模型，是自身MOG（myelin oligodendrocyte glycoprotein）特異性T細胞介導的自身免疫病。自然殺傷（natural killer，NK）細胞是一種固有免疫細胞，發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視和免疫防御的作用，同時NK細胞能夠調(diào)節(jié)獲得性免疫，

3、對EAE的發(fā)生和發(fā)展發(fā)揮著重要的作用。但NK細胞在EAE 發(fā)展早期的作用及不同的NK 亞群所起的不同作用還需要進一步的闡明。
　　 目的：
　　 （1）使用meta分析的方法來研究TNF-α-308 G/A 多態(tài)性與MS易感性之間的關系；
　　 （2）研究EAE 發(fā)展的早期階段NK細胞自身的變化以及NK細胞對固有免疫細胞和獲得性免疫細胞的調(diào)節(jié)作用。
　　 方法：
　　 （1）制定標準，入選13 篇

4、關于TNF-α-308 G/A 多態(tài)性與MS 易感性關系的研究，計算合并的OR 值及95％置信區(qū)間（confidence interval，CI）。
　　 （2）使用MOG（myelin oligodendrocyte glycoprotein）多肽聯(lián)合弗氏完全佐劑主動免疫小鼠，誘導EAE模型。通過免疫前清除小鼠體內(nèi)NK，觀察EAE 病情發(fā)展評估NK在EAE中的作用，流式檢測NK 清除后固有免疫和獲得性免疫細胞的改變。
　

5、　 結(jié)果：
　　 （1） Meta分析中入選的研究包括1870 份病例和2769 份對照。合并的OR 值顯示TNF-α-308 A等位基因與MS 發(fā)病具有顯著的負相關性（A vs．G，p=0.022）。
　　 在AA+GA vs．GG (p=0.008)和GA vs．GG (p=0.007)得到了相似的結(jié)果。對于AA vs．GG或AA vs．GA+GG 則沒有顯著的統(tǒng)計學意義，這可能是因為AA基因型頻率過低或有些研究中

6、未檢測到。
　　 （2）免疫前清除小鼠體內(nèi)NK 會減輕EAE的發(fā)病程度；EAE 進展早期，引流淋巴結(jié)中NK 增加，CD27low NK 亞群比例減少；NK表面的NKG2D表達下降，NKG2D的配體RAE-1在DC和Mφ上表達下調(diào)；清除NK后，DC和Mφ的CD80和CD86表達下調(diào)，引流淋巴結(jié)中Th17 應答降低。
　　 結(jié)論：
　　 （1） TNF-α-308 A等位基因人群，MS 發(fā)病風險較低。