DAZL和BOULE基因促進(jìn)小鼠早期生殖分化的研究.pdf_第1頁(yè)
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1、據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)道,全球適齡里面有大約15%正在遭受不育不孕癥的困擾,而我國(guó)的調(diào)查報(bào)告顯示,約有10%的已婚夫婦患有不孕不育癥,也就是說(shuō)平均每6對(duì)夫婦中就有一對(duì)沒(méi)有辦法有自己的孩子。更為嚴(yán)重的是,近年來(lái)的數(shù)據(jù)顯示,不育不孕癥的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)。不孕不育癥的原因非常多,生殖細(xì)胞形成異常是其主要的原因之一。目前,臨床上對(duì)于不育不孕癥的治療主要采取輔助生殖的手段解決,但是對(duì)于某些精子發(fā)生障礙的患者,輔助生殖仍然沒(méi)有辦法幫助他們得

2、到健康的子代。但是,體細(xì)胞重編程(Somaticreprogramming)以及多能性干細(xì)胞(Pluripotency stem cells)向生殖細(xì)胞分化的技術(shù)對(duì)解決這個(gè)問(wèn)題而言是一個(gè)有效的解決方法。
  原始生殖細(xì)胞(Primordial germ cells,PGCs)是最早期的生殖細(xì)胞,能反映一種細(xì)胞的特征。原始生殖細(xì)胞具有單能性,能夠分化到精子和卵細(xì)胞。除此之外,原始生殖細(xì)胞在合適的培養(yǎng)環(huán)境中還能重新獲得類(lèi)似于胚胎干細(xì)胞

3、(Embryonic stem cells)的多能性。哺乳動(dòng)物原始生殖細(xì)胞特化是在胚胎發(fā)育過(guò)程中響應(yīng)特定的信號(hào)通路[12-23]下進(jìn)行的。在胚胎7.25天,胚外外胚層組織分泌BMP信號(hào)通路相關(guān)的因子作用于外胚層細(xì)胞,進(jìn)而這些細(xì)胞獲得發(fā)育到原始生殖細(xì)胞的命運(yùn)。原始生殖細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中,包括兩個(gè)主要的事件:一個(gè)是表觀(guān)的改變,包括全基因組的去甲基化和甲基化,印記的擦除和重新建立;另一個(gè)是多能性的重新獲得。因此,對(duì)于原始生殖細(xì)胞既是研究體外生殖分

4、化的重要對(duì)象,又是對(duì)表觀(guān)遺傳學(xué)等學(xué)科進(jìn)行基礎(chǔ)研究的重要對(duì)象。
  目前對(duì)于原始生殖細(xì)胞的研究國(guó)際和國(guó)內(nèi)已經(jīng)取得了卓越的成績(jī)。目前,日本科學(xué)家Mitinori Saitou率領(lǐng)的小組建立了Blimp1-mVenus(BV)和Stella-ECFP(SC)雙標(biāo)記的細(xì)胞系,能夠靈敏的指示原始生殖細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程;并且通過(guò)Bmp4和Bmp8a的誘導(dǎo)得到原始生殖細(xì)胞樣細(xì)胞,進(jìn)一步分化分化可以得到單倍體精子細(xì)胞,通過(guò)單精子卵母細(xì)胞胞漿內(nèi)注射可以

5、得到健康的后代;在此基礎(chǔ)上,通過(guò)過(guò)表達(dá)Blimp1,Prdm14, Tcfap2c三個(gè)生殖特化過(guò)程中所必須的基因可以獲得PGCLCs。然而,PGCLCs的數(shù)量缺乏仍然是在早期生殖分化進(jìn)行表觀(guān)遺傳學(xué)和生化分析的瓶頸之一,因此,如何高效的獲得PGCLCs仍然是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。
  DAZ(Deleted in Azoospermia)家族基因是在在生殖細(xì)胞中特異表達(dá)的基因家族,包括三個(gè)成員:DAZL,DAZ,BOULE。在小鼠基因

6、組中,只存在位于常染色體上的DAZL和BOULE基因。DAZ家族基因在蛋白結(jié)構(gòu)上有相同的機(jī)構(gòu),包括一個(gè)保守的RNA識(shí)別模塊(RNA recognition motif,RRM),以及由24個(gè)氨基酸殘基組成的DAZ模塊。DAZ家族基因主要作用mRNA的3'UTR區(qū)。DAZL和BOULE的自然缺失和敲除實(shí)驗(yàn)證明,DAZL和BOULE是生殖細(xì)胞分化必須的基因。
  我們通過(guò)在已有建立的整合有Blimp1,Prdm14和Tcfap2c三個(gè)

7、過(guò)表達(dá)基因的含有Blimp1-m Venus和Stella-ECFP報(bào)告基因的胚胎干細(xì)胞系的基礎(chǔ)上,建立了穩(wěn)定整合有DAZL和BOULE的小鼠胚胎干細(xì)胞系。體外早期生殖分化的研究顯示,過(guò)表達(dá)DAZL和BOULE能夠促進(jìn)PGCLC的分化,并且特異基因也有逐步高表達(dá)的趨勢(shì)。小鼠DAZ家族基因可能是通過(guò)激活PGCs早期特異基因的表達(dá)從而提高PGCLCs的分化效率。
  本工作揭示DAZL和BOULE基因在早期生殖細(xì)胞特化過(guò)程中具有一定的

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