慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼治療中耐藥監(jiān)測(cè)的研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文慢性粒細(xì)胞白血病伊馬替尼治療中耐藥監(jiān)測(cè)的研究姓名：歐陽昭申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：內(nèi)科血液病學(xué)指導(dǎo)教師：劉曉力20080501中文摘要S R C 激酶家族成員L Y N 、l i c k 等) 異常激活等。目前認(rèn)為，A b l 激酶區(qū)基因點(diǎn)突變所致的P 2 1 0 B c f 舢’蛋白激酶重新激活是引起耐藥的重要原因，在耐藥患者中的檢出率為3 0 ％．9 0 ％。2 0 0 6 年G I M E M A 工作組對(duì)3

2、 7 0 例C M L 患者的點(diǎn)突變分析發(fā)現(xiàn)，A P 、急性髓系變和急性淋系變患者點(diǎn)突變率分別為5 2 ％、7 5 ％和8 3 ％。已檢測(cè)到的突變類型有7 0 多種，涉及5 0余種氨基酸的改變，可發(fā)生在P ．環(huán)、A ．環(huán)、催化區(qū)或兩者之間的接觸位點(diǎn)( 如T 3 1 5 ，F(xiàn) 3 1 7 ) 。其中P ．環(huán)、1 “ 3 1 5 1 和M 3 5 l T Ⅳ突變最常見，發(fā)生率約為6 0 0 ／0 , - 8 5 ％。點(diǎn)突變引起A b l 激

3、酶氨基酸的改變，通過直接阻斷伊馬替尼與A b l 激酶的結(jié)合或者防礙A b l 激酶失活構(gòu)象的形成，干擾藥物與靶位點(diǎn)的結(jié)合，最終導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。此外，不同點(diǎn)突變還可通過改變P 2 1 0 B 耥1 蛋白的生物學(xué)特性和轉(zhuǎn)化的潛能，影響預(yù)后。部分耐藥患者，即使利用高敏感檢測(cè)手段，如等位基因特異性寡核苷酸聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)( A S O ．P C R ) ， 仍不能檢測(cè)到點(diǎn)突變。對(duì)于該類患者，可能存在基因擴(kuò)增、轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)、M D R 基因高表達(dá)等其

4、它因素導(dǎo)致P 2 1 0 ＆r - A b l 蛋白再激活，或其它蛋白激酶異常激活引起的非P 2 1 0 B 洶1 蛋白依賴性機(jī)制。B c r - A b l 融合基因轉(zhuǎn)錄水平增高也是伊馬替尼耐藥的主要機(jī)制。在疾病復(fù)發(fā)前融合基因轉(zhuǎn)錄水平呈上升趨勢(shì)。因此，監(jiān)測(cè)C M L 患者在伊馬替尼治療過程中體內(nèi)B c r - A b l 轉(zhuǎn)錄水平的變化，可以使臨床醫(yī)師在血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)前進(jìn)行早期預(yù)測(cè)，及時(shí)采取治療干預(yù)，如提高藥物劑量或應(yīng)用其它分

5、子靶向抑制劑，可以逆轉(zhuǎn)部分患者的疾病進(jìn)展或耐藥。此外，B c r - A b l 融合基因表達(dá)水平的下降程度是疾病轉(zhuǎn)歸的重要預(yù)后因素。伊馬替尼治療1 2 m 后獲得主要分子學(xué)緩解( M M R ) 的患者，即B c r - A b l r n R N A 表達(dá)水平較治療前下降≥3 】0 9 以上者，無疾病進(jìn)展生存( P F S ) 率及長(zhǎng)期生存率明顯高于未達(dá)此標(biāo)準(zhǔn)者。治療1 8 m 未獲得M M R 的患者可認(rèn)為療效不佳，需考慮調(diào)整治療