抗癲癇藥物對甲狀腺激素分泌及結構影響的實驗研究.pdf

1、研究背景及目的:癲癇是腦內神經元群過度放電所引起的陣發(fā)性腦功能障礙，是由多種病因引起的、以急性發(fā)作為特征的慢性腦功能障礙綜合癥，是兒科常見的中樞神經系統(tǒng)疾患。癲癇確診后，多需長期服用抗癲癇藥物來控制驚厥，減少驚厥性腦損傷，改善預后，提高生活質量。大約60％新診斷為癲癇的患者在接受抗癲癇藥單藥治療后達到痊愈，其余30％～40％的癲癇患者中，特別是難治性癲癇，仍需要抗癲癇藥物的聯(lián)合應用。 甲狀腺是人體重要的內分泌腺體，甲狀腺激素的主

2、要生理作用是促進能量與物質代謝，促進生長和發(fā)育過程，在兒童期甲狀腺激素缺乏還可影響神經系統(tǒng)發(fā)育，導致腦發(fā)育嚴重障礙，可影響小兒的體格及智能發(fā)育。 長期應用抗癲癇藥物可引起內分泌改變，特別是對甲狀腺激素的影響日益受到重視，尤其是對兒童的影響，既往對傳統(tǒng)抗癲癇藥物如：丙戊酸（VPA）、卡馬西平研究較多，對新型抗癲癇藥物如：奧卡西平（OXC）、左乙拉西坦（LEV）研究較少，且對甲狀腺激素影響的研究多為單藥治療，對于聯(lián)合用藥對甲狀腺激素

3、及結構的影響尚無報道，為此設計此實驗將VPA、OXC、LEV單藥治療，以及LEV與前兩者分別聯(lián)合應用于幼年至成年期的雌性Wistar大鼠，意在觀察抗癲癇藥物單獨應用以及聯(lián)合應用對于雌性Wistar大鼠甲狀腺激素分泌及結構的影響。以預測單藥及聯(lián)合應用抗癲癇藥物對癲癇患兒甲狀腺激素的影響及變化規(guī)律，為預防和減少抗癲癇藥物的副作用提供科學依據，提高藥物依從性，改善癲癇患兒的生活治療。 研究方法: 1、建立長期應用抗癲癇藥物的雌

4、性Wistar大鼠模型：健康雌性Wistar大鼠60只，（周齡21～22d，體重48～58g），購自山東大學實驗動物中心。合格證號：20030004。實驗動物隨機分為6組（n=10）：VPA組、OXC組、LEV組、VPA+LEV組、OXC+LEV組及對照（CON）組，組間大鼠體重無統(tǒng)計學差異。按照分組給藥，各組分別給予VPA200mg/kg．d bid；OXC100 mg/kg．d bid；LEV100 mg/kg．d bid；VPA2

5、00mg/kg．d bid+LEV100 mg/kg．d bid：OXC100 mg/kg．d bid+LEV100 mg/kg．d bid；對照組給予同等劑量生理鹽水。藥物均用灌胃器灌入，體重為每7天稱一次，按照體重給藥。連續(xù)喂養(yǎng)90天。 2、標本采集：90天后殺鼠取血5ml，室溫靜置2h，離心30分鐘（3000r/min）吸取血清-70℃冰箱保存，待標本收齊后一次測定，以消除測量誤差。并分離出甲狀腺組織。 3、TT3

6、、TT4、TSH的測定：各項檢測均采用放射免疫測定法。 4、大鼠甲狀腺病理：分離甲狀腺組織后，以生理鹽水漂洗，放入4％多聚甲醛固定24小時、脫水、透明、石蠟包埋、切片厚度5微米、HE染色等處理后，光鏡下觀察甲狀腺的組織結構。 結果： 1、長期應用抗癲癇藥物的雌性Wistar大鼠模型：實驗動物一般情況良好，活動、攝食等情況良好，無死亡現(xiàn)象。 2、甲狀腺激素水平：與CON組比較，VPA組TT3、TT4差異無統(tǒng)

7、計學意義（1．74±0．09 nmol/l vs1．81±0．16 nmol/l；43．97±4．68 nmol/l vs42．92±5．30nmol/l），TSH減低（0．59±0．09mU/L vs1．13±0．18mU/L）；OXC組TT3、TT4減低（1．46±0．08 nmol/l vs1．81±0．16 nmol/l；36．28±1．94 nmol/l vs42．92±5．30 nmol/l），TSH升高（1．67±0．17

8、mU/L vs1．13±0．18mU/L）。LEV組TT3、TT4、TSH差異無統(tǒng)計學意義；OXC+LEV組、VPA+LEV組TT3、TT4、TSH差異無統(tǒng)計學意義。OXC+LEV組與OXC組比較TT3、TT4升高（1．73±0．11 nmol/l vs1．46±0．08 nmol/l；48．63±4．09 nmol/l vs36．28±1．94nmol/l），TSH差異無統(tǒng)計學意義（1．41±0．42mU/L vs1．67±0．17m

9、U/L）。VPA+LEV組與VPA組比較TT3、TT4差異無統(tǒng)計學意義（1．73±0．14 nmol/l vs1．74±0．09 nmol/l；45．64±8．53 nmol/l vs43．97±4．68nmol/l），TSH升高（0．86±0．19mU/L vs0．59±0．09mU/L）。 3、甲狀腺結構：VPA組甲狀腺濾泡體積略減??；OXC組濾泡體積增大，上皮細胞變??；LEV組無影響，OXC+LEV組與VPA+LEV組濾泡

10、體積大小不等。 結論: 1、丙戊酸使大鼠TSH減低，長期應用可影響甲狀腺功能。 2、奧卡西平可使TT3、TT4降低，TSH升高，甲狀腺上皮細胞變薄，濾泡腔明顯增大，影響甲狀腺功能。 3、左乙拉西坦對甲狀腺激素水平及結構無影響，與丙戊酸或奧卡西平聯(lián)合應用時可減輕后兩種藥物對甲狀腺的影響。 4、長期應用抗癲癇藥物可以引起Wistar大鼠甲狀腺激素分泌紊亂及結構改變。臨床應用抗癲癇藥物，需定期監(jiān)測甲狀腺