新型多巴胺D3受體激動(dòng)劑對(duì)多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用的研究.pdf

1、中腦的多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元調(diào)節(jié)很多重要的神經(jīng)功能,包括運(yùn)動(dòng)整合、神經(jīng)內(nèi)分泌、激素釋放、認(rèn)知、情感活動(dòng)和獎(jiǎng)賞.DA神經(jīng)元的功能障礙能引起多種疾病,如帕金森病(Parkinson's disease,PD)、精神分裂、藥物成癮等.所以很多實(shí)驗(yàn)室都在致力于闡明DA表型的誘導(dǎo)、成熟、老化和死亡的過(guò)程,揭示DA神經(jīng)元相關(guān)疾病的機(jī)制,以及探索可能的治療方法.PD是最常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病之一.臨床以帕金森綜合征(靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、

2、強(qiáng)直和姿勢(shì)不穩(wěn))為特征,病理改變表現(xiàn)為黑質(zhì)的DA神經(jīng)元缺失.雖然PD的病因尚未明確,但近期的研究顯示PD的敏感基因和環(huán)境毒素在其發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位.左旋多巴的治療可以明顯改善患者的癥狀,但長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴能引起盈虧現(xiàn)象、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象、運(yùn)動(dòng)障礙和精神癥狀等副作用.此外,進(jìn)一步的證據(jù)提示外源性的左旋多巴衍化的多巴胺及其代謝產(chǎn)物可能增加氧化應(yīng)激,因此促進(jìn)PD的病情進(jìn)展.因此,PD的新的治療策略提倡神經(jīng)保護(hù)劑的應(yīng)用.與左旋多巴的神經(jīng)毒性不同,越

3、來(lái)越多的證據(jù)表明DA受體激動(dòng)劑可能具有神經(jīng)保護(hù)作用,其機(jī)制可能是直接清除自由基或增加自由基清除酶的活性,以及增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用.已有證據(jù)顯示象GDNF和BDNF這樣的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以促進(jìn)胚胎期和成年期的DA神經(jīng)元的生長(zhǎng).但這些對(duì)DA神經(jīng)元具有營(yíng)養(yǎng)作用的因子以及他們?cè)贒A神經(jīng)元相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制和治療中的作用近年來(lái)頗受關(guān)注.在體和離體實(shí)驗(yàn)也提示GDNF和BDNF可能對(duì)PD或其他神經(jīng)變性疾病有治療作用,但GDNF等大分子蛋白不能通過(guò)血腦屏障,