多巴胺受體激動(dòng)劑早期帕金森病的選擇30頁

1、多巴胺受體激動(dòng)劑－早期帕金森病的合理選擇,更多內(nèi)容歡迎蒞臨天馬行空官方博客：http://t.qq.com/tmxk_docin,多巴胺受體激動(dòng)劑分類,A :麥角衍生物制劑1.溴隱亭（溴麥角環(huán)肽） 2.甲黃酸麥角腈3.麥角乙脲4.培高利特（協(xié)良行）5.Cabergollne,Cahaser/Dostiner,B :非麥角類衍生物制劑1.阿普嗎啡2.吡貝地爾（泰舒達(dá)）3.米拉帕4.Ropinirole5.Tallpex

2、ele6.Tergurldde,多巴胺受體分類,—多巴胺受體－鳥核苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）偶聯(lián)受體(G P C R )—藥理學(xué)和生物學(xué)分類：（傳統(tǒng)分類）D1受體－興奮腺苷酸環(huán)化酶活性 D2受體－抑制腺苷酸環(huán)化酶活性—基因克隆技術(shù)分類D1類受體－D1、D5受體 D2類受體－D2、D3、D4受體,多巴胺受體在腦內(nèi)的分布,多巴胺受體激動(dòng)劑對(duì)受體作用的比較,目前國內(nèi)應(yīng)用抗帕金森病藥物的情況,溴隱亭(1974年應(yīng)用于臨床),激動(dòng)D2

3、受體，抑制 D1受體每片劑量2.5mg起效快，作用時(shí)間較L-dopa長開始小劑量激動(dòng)D2受體，抑制D1受體服用：0.625mg(1/4片)每日一次緩慢遞增，每1－2周加量一次一般有效劑量：3.75－15mg/日，最大劑量<30mg/日對(duì)僵直、少動(dòng)效果好于震顫,溴隱亭,早期單用治療PD,第1－2年內(nèi)效果良好,3年以后療效開始減退,一般能維持5年大劑量（>20mg/日）時(shí)，療效不如小劑量（劑量過大可以同時(shí)激動(dòng)D2

4、，抑制D1受體小劑量僅激動(dòng)D2受體，抑制D1受體較輕）嚴(yán)重心臟病、胃潰瘍、周圍血管病和重癥精神病者－慎用常用副作用：惡心、嘔吐、食欲減退、體位性低血壓、精神癥狀（幻覺、妄想）、頭暈、頭痛、嗜睡及下肢水腫等,培高利特（1981年應(yīng)用于臨床）,唯一有效的D1、D2受體激動(dòng)劑劑量：乳白色每片50mg,淡綠色每片250 mg,粉紅色每片1000mg激動(dòng)作用較溴隱亭強(qiáng)十倍，維持作用時(shí)間長四倍療效優(yōu)于溴隱亭開始小劑量服用：0.0125mg

5、(1/4片)，每日一次逐漸遞增，每3－7天加量一次,培高利特,一般有效加量0.15－0.3mg/日，最大劑量<3-5mg/日對(duì)震顫、僵直和少動(dòng)均有效懷孕、妊娠和哺乳期婦女－慎用常見副作用：惡心、嘔吐食欲減退、體位性低血壓、失眠或嗜睡，心律紊亂和精神癥狀（幻覺和妄想）等等副作用基本同溴隱亭相似，但程度較輕，患者易于耐受,吡貝地爾（泰舒達(dá)）,選擇性D2 、D3受體激動(dòng)劑(D2>D3>D4)緩釋片，每片劑量50m

6、g,作用可維持20小時(shí)開始服用50mg,每日一次，每周加服一片一般有效劑量：150mg--200mg/日，最大劑量<250mg與L-dopa合用時(shí)，50mg/日＝ L-dopa 250mg,吡貝地爾每日維持量：50mg--150mg/日,吡貝地爾（泰舒達(dá)）,能提高注意力和警覺性對(duì)緩解震顫優(yōu)于僵直和少動(dòng)可以改善PD 精神癥狀妊娠婦女－慎用，心衰、心梗者－禁用常見副作用：惡心、嘔吐、食欲減退和腹脹，嗜睡、體位性低血壓,多

7、巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn),起效較快，在紋狀體內(nèi)作用時(shí)間較L-dopa長在體內(nèi)不需要轉(zhuǎn)化而直接發(fā)揮作用在腸道吸收不與蛋白質(zhì)或氨基酸發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)作用可直接通過血腦屏障選擇性作用于多巴胺受體不依賴于觸突末端儲(chǔ)存的DA釋放而緩解血漿濃度的波動(dòng)大劑量、少次給藥方式比小劑量、多次給藥方式效果好,早期單用可以延緩或推遲L-dopa的應(yīng)用，延長PD治療總有效期與L-dopa合用時(shí)，可以減少 L-dopa的用量，預(yù)防和緩解長期服用 L-dopa所引

8、起的運(yùn)動(dòng)障礙具有神經(jīng)元的保護(hù)作用1、抑制興奮性氨基酸和自由基的過度釋放2、減少可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)的L-dopa需求量3、刺激DA受體，DA的合成和代謝4、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng),多巴胺受體激動(dòng)劑的優(yōu)點(diǎn),多巴胺受體激動(dòng)劑的缺點(diǎn),單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，療效不如L-dopa明顯對(duì)藥物的反應(yīng)存在個(gè)體差異某些藥物副作用較多－精神癥狀（幻覺和妄想）、體位性低血壓等較常見有加重認(rèn)知障礙的可能性多數(shù)藥物未進(jìn)“公療”，價(jià)格昂貴注：大約有20－30患

9、者療效可以維持兩年以上,帕金森病的治療,目前尚未發(fā)現(xiàn)能治愈PD的有效方法，所以延緩疾病的進(jìn)展是當(dāng)今治療的主要目的治療原則是疾病不同的時(shí)期采用的治療原則各異1、PD臨床前期（一般可持續(xù)10-15年）（又稱功能代償期）－非藥物療法2、PD臨床期（又稱功能失代償期）－藥物治療,任何藥物干預(yù)治療的目的：,1. 補(bǔ)充或促進(jìn)腦內(nèi)DA的合成和釋放（L-dopa和DA受體激動(dòng)劑），減慢或緩解腦內(nèi)DA的降解（酶的抑制劑） 2、PD藥物治

10、療－早期或晚期開始？取決于發(fā)病年齡、腦認(rèn)知狀態(tài)和生活質(zhì)量，目前多數(shù)人主張?jiān)缙趹?yīng)用藥物質(zhì)量－腦保護(hù)劑3、腦保護(hù)劑－VitC、VitE、司來吉林、DA受體激動(dòng)劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA受體激動(dòng)劑和興奮氨基酸受體抑制劑（拉莫三嗪）,國際標(biāo)準(zhǔn)帕金森病治療方案,治療效果,帕金森氏病的手術(shù)治療,帕金森手術(shù)療法的發(fā)展史,1817年（英）James B.Parkison首先描述震顫麻痹。并發(fā)現(xiàn)該癥狀在對(duì)

11、側(cè)腦出血后消失。早期手術(shù)以錐體束為靶區(qū)：切除皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、內(nèi)囊后肢、大腦腳、脊髓前角—震顫的消失，偏癱的出現(xiàn)。1941年創(chuàng)立了PD的錐體外系手術(shù)，技術(shù)粗糙，死亡率達(dá)15%1960年蒼白球腹后部切開術(shù)，對(duì)震顫、僵直和行動(dòng)遲緩的全面治療作用。90年代帕金森手術(shù)療法的復(fù)興,左旋多巴衰竭綜合征（L—Dopa Failure syndrome .LDFS),異動(dòng)癥動(dòng)作不能“關(guān)”狀態(tài)的進(jìn)展性延長,移植手術(shù),自體腎上腺髓質(zhì)移植胎

12、腦移植,手術(shù)療法,1992年蒼白球腹后部切開術(shù)（PVP），消除改善震顫、僵直和LDFS，且能改善運(yùn)動(dòng)減少癥。,手術(shù)治療適應(yīng)癥,手術(shù)類型 震顫 僵直 行動(dòng)遲緩 異動(dòng)癥 步態(tài) 僵住蒼白球切開術(shù) +/++ +/++ + + + + + +丘腦切開術(shù) + +

13、 +/++ - +/+ + - -丘腦深部電刺激 ++ + - + - -胎腦移植 ？ ？ ？ ？

14、 ？ ？,影響PVP手術(shù)效果的因素,適應(yīng)癥的掌握病情的嚴(yán)重程度準(zhǔn)確毀損靶點(diǎn)的技術(shù)和能力術(shù)后的藥物治療（手術(shù)和藥物的協(xié)同治療是治療PD的基本原則）,手術(shù)的并發(fā)癥和禁忌癥,視野缺損，輕度偏癱，顱內(nèi)出血、感染，手術(shù)無效，構(gòu)音、認(rèn)知障礙（丘腦切開術(shù)）。帕金森疊加綜合征，高血壓，心臟病，相對(duì)禁忌癥。,初步結(jié)論：,手術(shù)治療是一種非多巴胺能的代償機(jī)制，并不能完全取代PD的藥物療法，二者能發(fā)揮協(xié)同作用。丘腦切開術(shù)對(duì)