α-2受體激動(dòng)劑作用機(jī)制及應(yīng)用ppt課件

1、1α2受體激動(dòng)劑作用機(jī)制及應(yīng)用2右美托咪啶右美托咪定的催眠特性1986年在斯坦福被發(fā)現(xiàn)與MikaScheinin共用專(zhuān)利資料恢復(fù)本人對(duì)ionFarmos的專(zhuān)利權(quán)本人在斯坦福的實(shí)驗(yàn)室獲得$250000Abbott實(shí)驗(yàn)室獲得美國(guó)市場(chǎng)權(quán)并將此權(quán)利歸還HospiraionAbbott提供咨詢(xún)和實(shí)驗(yàn)室支持右美托咪定未獲準(zhǔn)連續(xù)輸注超過(guò)24小時(shí)3報(bào)告內(nèi)容右美托咪定和可樂(lè)定的藥代動(dòng)力學(xué)特性右美托咪定催眠作用的藥效學(xué)特性右美托咪定催眠作用的分子機(jī)制右美托

2、咪定催眠作用的神經(jīng)基質(zhì)與其他催眠劑的比較右美托咪定在ITU的臨床預(yù)后研究4α2受體激動(dòng)劑1.Maze.Whitepaper2000.2.Khanetal.Anaesthesia.199954:146155.3.KamibayashiMaze.Anesthesiology.200093:134513495圖片右美托咪定在志愿者中引起劑量依賴(lài)性覺(jué)醒缺失OAASVASsed血漿右美托咪定濃度（mgml)Ebertetal.20007催眠作用由

3、哪一亞型的α2腎上腺素受體介導(dǎo)？各亞型在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布無(wú)亞型選擇型配體轉(zhuǎn)基因制劑用于獲得功能α2A（α2C10）α2B（α2C2）α2C（α2C4）8對(duì)右美托咪定反應(yīng)的轉(zhuǎn)棒疲勞實(shí)驗(yàn)圖片10右美托咪定的催眠作用催眠作用來(lái)自藍(lán)斑(LC)通過(guò)使胞膜高極性的機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)使藍(lán)斑神經(jīng)元激發(fā)率降低哪種神經(jīng)元基質(zhì)可引起覺(jué)醒缺失11假說(shuō)α2腎上腺素受體激動(dòng)劑通過(guò)調(diào)節(jié)負(fù)責(zé)產(chǎn)生覺(jué)醒的神經(jīng)元基質(zhì)的活性來(lái)產(chǎn)生睡眠12圖片13通路TMNVLPOLC組胺能甘丙

4、肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能喚醒HIS()NE()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動(dòng)眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑16大鼠全身應(yīng)用GABA對(duì)右美托咪定催眠反應(yīng)的影響100806040200142681

5、0對(duì)照GBZ右美托咪定劑量(μg0.2μl)%LRNelsonetalNatNeurosci200317Fischer大鼠結(jié)節(jié)乳頭核應(yīng)用GABA對(duì)右美托咪定催眠作用的影響250200150100500NSGBZ右美托咪定誘導(dǎo)的LR時(shí)間NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動(dòng)眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑19右

6、美托咪定可使參與非快動(dòng)眼相睡眠的神經(jīng)元活性發(fā)生改變NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能非快動(dòng)眼相睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑21腦側(cè)室視前核損害可消除右美托咪定的催眠作用表現(xiàn)為慢波腦電圖的時(shí)間%NelsonetalAnesthesiology2003TMNVLPOLC組胺能甘丙肽和γ氨基丁酸能去甲腎上腺素能右美托

7、咪定誘導(dǎo)睡眠GABA()gal()TMN:結(jié)節(jié)乳頭核VLPO:腦側(cè)室視前核LC:藍(lán)斑23安慰劑右美托咪定圖片24GABA類(lèi)似物不產(chǎn)生非快速動(dòng)眼型改變CFos陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量NelsonetalNatureNS200225GABA類(lèi)似物集中在下丘腦睡眠通路5002500結(jié)節(jié)乳頭核雙側(cè)注射毒蠅母睡眠時(shí)間(min)NelsonetalNatureNS200226GABA類(lèi)似物對(duì)睡眠相關(guān)神經(jīng)基質(zhì)的作用TMNVLPOLC組胺能結(jié)節(jié)乳頭體核甘丙肽和γ

8、氨基丁酸能腦側(cè)室視前核去甲腎上腺素能藍(lán)斑核GABA()gal()催眠NE()GABA()gal()毒蠅母皮質(zhì)皮質(zhì)下區(qū)下丘腦前部基底前腦腦橋27安慰劑咪達(dá)唑侖圖片28解釋催眠作用集中在睡眠通路的不同節(jié)點(diǎn)α2受體激動(dòng)劑主要在腦干GABA類(lèi)似物主要在下丘腦不同催眠反應(yīng)的定量結(jié)果29右美托咪定與丙泊酚用于ICU鎮(zhèn)靜比較VennRMGroundsRMBritishJournalofAnaesthesia87:6846902001“盡管接受插管或機(jī)

9、械通氣接受右美托咪定鎮(zhèn)靜的患者仍可輕松喚醒并配合診療操作(如理療X線檢查)無(wú)煩躁”30在右美托咪定和咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜期間被噪音喚醒并完成任務(wù)的能力比較%采樣數(shù)31圖片32穹隆周核食欲素能神經(jīng)元在喚醒過(guò)程中起關(guān)鍵作用睡眠清醒“關(guān)”VLPOeVLPO“開(kāi)”LCTMNRapheNEHis5HTPeF(ox)LDGgPPTg33與催眠等劑量的全麻過(guò)程中食欲素能神經(jīng)元的活性cFosir核食欲素能神經(jīng)元%34解釋右美托咪定的催眠作用與自然睡眠相似且具有

10、有效的喚醒系統(tǒng)35自然睡眠的潛在益處避免睡眠不足認(rèn)知功能障礙譫妄免疫功能障礙恢復(fù)和修復(fù)36ITU患者鎮(zhèn)靜的必要性減少焦慮降低氧耗減少緊張反應(yīng)減少呼吸同步預(yù)防精神疾病和沮喪RotondiAJetal.CritCareMed200230:74652AWeinertCetal.CurrOpininCritCare2005.11(4):376380Kressetal.JRespirCritCareMed1996153:1012101837ITU

11、催眠和鎮(zhèn)痛的另一選擇圖片38ITU催眠存在的問(wèn)題增加機(jī)械通氣增加ICU住院時(shí)間無(wú)法進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查患譫妄的危險(xiǎn)增加KollefMetal.Chest1998114:541548Pharipeetal.Anesthesiology2006124:21639ITU采用可有效喚醒的鎮(zhèn)靜方式的益處合作對(duì)醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行應(yīng)答鎮(zhèn)痛需求物理療法系統(tǒng)功能的評(píng)估呼吸神經(jīng)系統(tǒng)減少隔離在維持鎮(zhèn)靜的同時(shí)允許喚醒40ICU譫妄診斷治療的重要性PunBTElyEWChe

12、st132:62436200741ICU譫妄的危險(xiǎn)因素年齡癡呆病史基礎(chǔ)疾病炎癥凝集(凝血障礙)代謝紊亂血氧不足遺傳易患性()精神活性藥物(苯二氮卓類(lèi)阿片類(lèi))睡眠缺乏InouyeJAMA1996275:85257DuboisInternsCareMed200127:12971304InouyeNEJM1999340:669676MibrtCritCareMed.200533:116942ITU譫妄的后果增加住院費(fèi)用$15K25K出院時(shí)認(rèn)知

13、損害的發(fā)生率增加9倍6個(gè)月死亡危險(xiǎn)增高3倍在亞洲采用相似的方法發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果MilbrtECritCareMed200432:955962ElyEWJAMA2004291:17531762LinCritCareMed200432:22545943假說(shuō)以α2受體為作用靶點(diǎn)(右美托咪定)與以GABAA受體為靶點(diǎn)的鎮(zhèn)靜方案(勞拉西泮)相比對(duì)進(jìn)行機(jī)械通氣的內(nèi)外科ICU患者更易達(dá)到鎮(zhèn)靜目的，并縮短譫妄和昏迷時(shí)間.44MaximizeEfficac

14、yoftargetedsedationreduceNeurologicalDysfunction靶向鎮(zhèn)靜的最大效應(yīng)及減少神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙MENDS研究主要結(jié)果急性腦功能障礙的持續(xù)時(shí)間和患病率(譫妄和昏迷)用右美托咪定或勞拉西泮獲得理想的鎮(zhèn)靜水平其他結(jié)果不用機(jī)械通氣的日數(shù)ICU和醫(yī)院內(nèi)入住日數(shù)28天死亡率PharipeetalJAMA200745MENDS研究隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)MICUSICU機(jī)械通氣患者，對(duì)鎮(zhèn)靜劑知情同意對(duì)照組勞拉西泮(G

15、ABA)芬太尼干預(yù)組右美托咪定(α2)芬太尼PharipeetalJAMA200746雙盲鎮(zhèn)靜方案5cc劑量12cc小時(shí)輸注滴定至靶RASS(最大10cc小時(shí))PharipeetalJAMA2007298:26445347主要終點(diǎn)的評(píng)估譫妄veICU譫妄診斷的意識(shí)狀態(tài)評(píng)估法(CAMICU)精神狀態(tài)突然發(fā)生改變注意力不集中意識(shí)水平和思維無(wú)序性改變昏迷RASS4(只對(duì)物理刺激有反應(yīng))納入超過(guò)12天時(shí)間(5天鎮(zhèn)靜時(shí)間之后7天停止鎮(zhèn)靜的時(shí)間)4

16、8基線特征49基線特征50鎮(zhèn)靜效果給藥劑量:右美托咪定0.74(0.391.04)mcgkghr勞拉西泮3(2.26)mghr51鎮(zhèn)靜效果適當(dāng)?shù)幕颊逷=0.04PharipeetalJAMA2007298:264453坐標(biāo)軸標(biāo)注看不清楚右美托咪定勞拉西泮52過(guò)度鎮(zhèn)靜的患者右美托咪定勞拉西泮PharipeetalJAMA2007298:26445353鎮(zhèn)靜不足的患者右美托咪定勞拉西泮PharipeetalJAMA2007298:26445

17、354認(rèn)知結(jié)果55腦功能障礙024681012P=0.01P=0.09P=0.001右美托咪定勞拉西泮無(wú)譫妄昏迷日數(shù)無(wú)譫妄日數(shù)無(wú)昏迷日數(shù)PharipePPetal.JAMA2007298:26445356其他臨床結(jié)果5728天生存率02040608010007142128勞拉西泮右美托咪定患者生存率(%)天PharipePPetal.JAMA2007298:26445358安全性數(shù)據(jù)59解釋以α2受體代替GABA受體作為作用靶點(diǎn)可達(dá)到靶

18、向鎮(zhèn)靜的目的增加無(wú)譫妄昏迷日數(shù)增加生存日數(shù)60為什么α2受體激動(dòng)劑可降低ICU患者死亡率α2受體激動(dòng)劑提供的更加自然的睡眠是否可以改善敗血癥患者的預(yù)后敗血癥是ICU患者死亡的直接原因……61敗血癥患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27562敗血癥患者的結(jié)果PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27563敗血癥患者的結(jié)果事件分析的時(shí)間:

19、28天死亡危險(xiǎn)比0.3(0.10.9).P=0.036PharipeetalCriticalCare200812(suppl2):P27564右美托咪定長(zhǎng)期治療研究隨機(jī)雙盲多中心研究366例需要鎮(zhèn)靜24小時(shí)的成人MICU患者鎮(zhèn)靜方案的目標(biāo)為RASS評(píng)分2~1采用該鎮(zhèn)靜方案直至停藥RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCMFeb3rd2008Ho

20、nolulu65右美托咪定長(zhǎng)期治療研究MICU機(jī)械通氣并使用鎮(zhèn)靜劑2(右美托咪定):1(咪達(dá)唑侖)隨機(jī)分組對(duì)照組咪達(dá)唑侖(GABA)芬太尼干預(yù)組右美托咪定芬太尼RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialresults.PresentationatSCCMFeb3rd2008Honolulu66右美托咪定長(zhǎng)期治療研究結(jié)果RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtr

21、ialSCCMFeb3rd200867長(zhǎng)期研究:不良反應(yīng)和安全性數(shù)據(jù)RikerR.ThePrecedexICUlongtermsedationtrialSCCMFeb3rd200868結(jié)論苯二氮卓類(lèi)(可能包括阿片類(lèi))是急性腦功能障礙的危險(xiǎn)因素以α2受體為靶點(diǎn)的鎮(zhèn)靜方案可減輕急性腦功能障礙并改善其他臨床預(yù)后69小結(jié)α2受體激動(dòng)劑催眠特性藍(lán)斑核信號(hào)通路神經(jīng)基質(zhì)與非快速動(dòng)眼相睡眠相似對(duì)α2受體激動(dòng)劑和苯二氮卓類(lèi)的催眠反應(yīng)程度不同更易喚醒活性食