IL-17對β2受體激動劑支氣管舒張作用的影響及其相關機制研究.pdf

1、目的:
　　支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是由多種細胞和細胞組分參與的以可逆性氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病。主要表現(xiàn)為氣道炎癥、氣道重塑以及氣道高反應性(AHR)。AHR是哮喘的重要特征之一，主要是由氣道平滑肌(ASM)的異常過度收縮引起，是引發(fā)咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的主要原因。一般認為，存在于哮喘患者氣道的炎癥介質可使氣道高反應性增高，導致氣道平滑肌(ASM)的異常收縮，誘發(fā)哮喘急性發(fā)作

2、或者重度哮喘發(fā)作。β2受體激動劑作為控制哮喘發(fā)作癥狀的首選藥物，主要通過與ASM上腎上腺素能受體結合而活化一系列信號通路，引起ASM的舒張。然而，部分患者在使用β2受體激動劑后并不能取得理想的療效，其中機制眾說紛紜，有研究者認為是炎癥因子促進了ASM的收縮而影響了β2受體激動劑的療效，也有研究者認為炎癥因子直接作用于ASM引起β2受體激動劑對ASM舒張作用減弱或通過下調ASM表面β2受體的表達量而削弱了其舒張作用。近年來發(fā)現(xiàn)，許多炎癥細

3、胞因子與AHR有關，其中包括IL-17。IL-17是Th17細胞分泌的細胞因子，與許多炎癥反應和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關。早期研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者血清、痰液以及支氣管肺泡灌洗液(BALF) IL-17中的濃度較正常人明顯升高，而且其表達水平與病情以及氣道反應性相平行。最近，M.Kudo等發(fā)現(xiàn)炎癥因子白介素17(interleukin17，IL-17)促進了ASM的收縮而影響了β2受體激動劑的療效。本研究旨在探討IL-17能否下調AS

4、M表面受體表達量從而削弱哮喘小鼠對β2受體激動劑支氣管平滑肌舒張作用。
　　材料和方法:
　　建立急性哮喘小鼠模型，分離氣管環(huán)，累計劑量加藥法在四個恒溫浴槽中依次加入不同濃度ISO，觀察氣管環(huán)舒縮情況，穩(wěn)定后檢測其氣管環(huán)收縮力。原代培養(yǎng)小鼠平滑肌細胞，IL-17與ASMC共培養(yǎng)，加ERK、p38、PKA抑制劑以及PKA活化劑，WB檢測ERK1/2、p38的磷酸化水平以及β2受體（總量及膜表面量）表達水平，ELISA檢測細胞裂

5、解液PKA活性。
　　結果:
　　氣管張力測定表明IL-17可削弱β2受體激動劑對哮喘小鼠支氣管平滑肌的舒張作用，且這種減弱的舒張作用可以被PKA抑制劑逆轉。IL-17能夠降低ASMC膜表面β2受體的表達，且這種作用可以被ERK、p38、PKA的抑制劑抑制，而PKA的活化劑同樣可以降低膜表面β2受體的表達，說明β2受體下調是通過PKA實現(xiàn)的。
　　結論:
　　IL-17通過活化ERK/p38，PKA途徑介導ASM