低氧條件下E3泛素連接酶Siah2致慢性髓系白血病伊馬替尼耐藥機(jī)制的初步研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2010級(jí)碩士學(xué)位論文低氧條件下E3泛素連接酶Siah2致慢性髓系白血病伊馬替尼耐藥機(jī)制的初步研究PreliminaryresearchonE3ubiquitinligasesSiah2contributestoimatinibresistanceinchronicmyeloidleukemiainhypoxiacondition課題來(lái)源：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81170521)學(xué)位申請(qǐng)人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在

2、學(xué)院肖小珍劉曉力主任醫(yī)師教授內(nèi)科學(xué)(血液病)普通全日制學(xué)術(shù)型碩士研究生第一臨床醫(yī)學(xué)院2013年5月21日廣州摘要低氧作為一種獨(dú)立特征廣泛存在于各種腫瘤中已日益受到重視，眾多研究表明低氧一方面通過(guò)刺激微環(huán)境表達(dá)多種細(xì)胞因子使腫瘤細(xì)胞自身生物性狀調(diào)整以適應(yīng)缺氧環(huán)境，另一方面在持續(xù)低氧情況下，還可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)等的表達(dá)促進(jìn)血管生成改變微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而介導(dǎo)多藥耐藥‘7。9】。白血病細(xì)胞的大量增殖及

3、繼發(fā)貧血加重骨髓低氧，RoyS等報(bào)道嚴(yán)重低氧(09％一1O％)，可促使鼠和人造血干細(xì)胞的自我更新，另有研究也證明低氧調(diào)控CD34CML細(xì)胞的增殖和分化，最新研究發(fā)現(xiàn)，低氧維持白血病干細(xì)胞處于G0期，進(jìn)而成為白血病復(fù)發(fā)的根源，但具體機(jī)制尚不清楚【l。SIAH家族是果蠅sina(seveninabsentia)基因產(chǎn)物的類似物，其N端有環(huán)形的起催化作用結(jié)構(gòu)域，C端有底物結(jié)合域(SBD)，兩者之間為兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)。Siah2是E3泛素連接酶復(fù)合

4、物的成員，可介導(dǎo)多種蛋白經(jīng)泛素蛋白酶體途徑降解。Siah2作用底物的特異性取決于細(xì)胞應(yīng)對(duì)的壓力類型，它包括TNFQ誘導(dǎo)凋亡過(guò)程中的激酶調(diào)節(jié)因子(TRAF2)，Ras／Raf信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的激酶調(diào)節(jié)因子(Sprouty2，SPRY2)，p38／JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，線粒體生物合成過(guò)程中的(OGDCE2)和低氧調(diào)節(jié)過(guò)程中的脯氨酰羥化酶(PHDl／3)天冬酰胺羥化酶(FIH)等。既往研究提示：在腫瘤發(fā)展過(guò)程中，距離血管網(wǎng)較遠(yuǎn)的低氧區(qū)域形成。如果

5、此低氧區(qū)域持續(xù)存在，則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生低氧反應(yīng)，Siah2的表達(dá)和活性增加，Siah2／PHD／HIF1Q通路轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，PHD被降解，低氧反應(yīng)的中心調(diào)控者HIF1Q穩(wěn)定性增加，上調(diào)VEGF、FGF2、HGF等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)血管生成，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。造血干細(xì)胞生存的微環(huán)境是低氧的(正常成人的骨髓氧分壓僅為20mmUg，而正常動(dòng)脈血氧分壓為lOOmmHg)，正如休眠的種子需要保存在干燥、封閉的低氧環(huán)境中，以更好地保持再次萌發(fā)的潛