西維來司鈉的合成.pdf

1、西維來司鈉的合成重慶大學(xué)工程碩士學(xué)位論文學(xué)生姓名：孫化富導(dǎo)師姓名：候長軍副教授兼職導(dǎo)師：葉文潤高工工程領(lǐng)域：制藥工程重慶大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院二OO八年四月I摘要全身性炎癥反應(yīng)綜合征(SystemicInflammatyResponseSyndromeSIRS)是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血－再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，這一新的臨床概念近年來已成為研究熱點。西維來司鈉是日本小野公司開發(fā)了用于治療SIRS并發(fā)ALI的新

2、型藥物，于2002年4月在日本上市，用于治療SIRS并發(fā)的ALI。在伴有SIRS的臟器功能障礙中，最難治療的就是ALI。西維來司鈉除了作為治療ALI，還有可能作為一類新型神經(jīng)保護劑，用于腦缺血、腦出血、腦外傷等疾病的輔助治療。因此，本文進行了西維來司鈉的制備研究。本文在對西維來司鈉的合成文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上，選擇以甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽、2硝基苯甲酰氯、對羥基苯磺酸、特戊酰氯為起始原料，首先甘氨酸芐酯和鄰硝基苯甲酰氯進行酰氨化得到中間體（A

3、），再用鐵粉還原得到中間體（B）；另外，用特戊酰氯和對羥基苯磺酸進行酯化得到中間體（C），再進行酰氯化得到中間體（D）；B和D經(jīng)磺酰胺化縮合、氫化脫去芐基后得到游離酸（F），與氫氧化鈉成鹽得到最終成品。為了提高產(chǎn)品收率，降低原料成本，本文作者進行了大量的合成實驗，對反應(yīng)條件進行了優(yōu)化并探討了各步反應(yīng)機理。本文的創(chuàng)新之處在于：1、改進對三甲基乙酰氧基苯磺酸鈉的合成，優(yōu)化反應(yīng)條件，使收率由文獻收率的44.5%提高到67.8%。2、在硝基還原

4、反應(yīng)中，采用醋酸替代鹽酸，使反應(yīng)更徹底，減少了副產(chǎn)物產(chǎn)生。3、在E號物的制備中，改進了后處理的方法，大大減輕了后處理的負擔，更有利于保護環(huán)境。4、在成品的制備中，改用四氫呋喃水作混合溶劑，氫氧化鈉成鹽后減壓蒸干，使收率由文獻的80.8%提高到98.8%，HPLC含量達到99.2%。5、本工藝各步反應(yīng)條件溫和，無高溫、高壓反應(yīng)，后處理操作簡單易行，無特殊三廢治理負擔，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。終產(chǎn)品經(jīng)元素分析、紅外、紫外、核磁共振氫譜、核磁共振碳