鞘內(nèi)注射亞胺培南西司他丁鈉的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、目的：
　　 通過(guò)鞘內(nèi)給藥的方式給予亞胺培南西司他丁鈉后,研究其在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn):并評(píng)價(jià)鞘內(nèi)注射亞胺培南西司他丁鈉后小鼠體內(nèi)的急性毒性,為臨床用藥提供依據(jù)。
　　 方法：
　　 本研究中分兩部分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):1.家兔用20%烏拉坦耳緣靜脈麻醉,給藥方式為鞘內(nèi)注射和靜脈給藥2種,每種給藥方式分為低(0.35mg/kg)、中(0.7mg/kg)、高(1.4mg/kg)亞胺培南西司他丁鈉組,給藥后于0h、0.

2、25h、0.5h、1h、2h、4h、8h、12h和24h時(shí)間點(diǎn)小腦延髓池抽取腦脊液,并測(cè)定中劑量組給藥后0.25h、2h和8h的組織分布。HPLC測(cè)定腦脊液及組織中亞胺培南西司他丁鈉的濃度,DAS軟件分析藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。2.以倍比法測(cè)定最小致毒量和最小致死量,并在2個(gè)劑量之間選取2個(gè)劑量,將30只ICR小鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、低劑量(4mg/kg)和高劑量(6mg/kg)組,每組10只。按照分組,對(duì)低劑量組和高劑量組分別鞘內(nèi)給藥5ul。

3、1天、7天和14天自主活動(dòng)記錄儀測(cè)量小鼠的自主活動(dòng)、尾壓痛儀測(cè)定痛閾、避暗儀測(cè)定學(xué)習(xí)記憶、無(wú)創(chuàng)尾動(dòng)脈測(cè)定儀測(cè)量血壓、八道生理記錄儀描記心電圖。于第15天,對(duì)三組小鼠進(jìn)行摘眼球取血,測(cè)血常規(guī)、BUN、GPT和GOT,HE染色觀察主要臟器形態(tài)變化。DSI記錄系統(tǒng)測(cè)定清醒小鼠腦電圖,Gold軟件分析不同時(shí)間點(diǎn)的腦電波比例。
　　 結(jié)果：
　　 1.(1)鞘內(nèi)注射低、中、高三個(gè)劑量的亞胺培南西司他丁鈉后,腦脊液中藥物分布半衰期(

4、t1/2a)分別為27.56±7.25h、27.22±5.7h、28.08±8.37h,消除半衰期(t1/2β)分別為26.67±3.58h、28.23±9.23h、29.94±6.21h;靜脈給藥3劑量后,腦脊液中藥物分布半衰期(t1/2α)分別為6.88±0.55h、8.25±0.24h、7.34±0.21h,消除半衰期(t1/2β)分別為6.96±0.94h、8.28±0.22h、7.37±0.24h。(2)鞘內(nèi)注射3劑量后,表觀

5、分布容積(Vl/F)分別為2.58±0.42L/kg、2.35±0.9L/kg、5.13±0.63L/kg;靜脈給藥3劑量后,表觀分布容積(Vl/F)分別為3.10±0.53L/kg、5.49±0.44L/kg、9.77±0.72L/kg。(3)鞘內(nèi)注射三劑量后,清除率(CL/F)分別為0.04±0.02L/h/kg、0.08±0.01L/h/kg、0.18±0.04L/h/kg;靜脈給藥3劑量后,清除率(CL/F)分別為0.29±0.

6、06L/h/kg、0.32±0.03L/h/kg、0.58±0.06L/h/kg。(4)鞘內(nèi)注射后,三劑量組曲線下面積(AUC(0-∞))分別為9.24±0.81mg/L*h、9.8±0.69mg/L*h、10.98±0.23mg/L*h;靜脈給藥3劑量后,曲線下面積(AUC(0-∞))分別為1.26±0.34mg/L*h、2.21±0.19mg/L/L*h、2.42±0.25mg/L*h。(5)鞘內(nèi)給藥后,心、腎、肺、脾、胃及脂肪等腦

7、外組織藥物含量2h達(dá)到峰濃度,肝、腸及肌肉組織8h藥物濃度達(dá)高峰。而靜脈給藥后,心、肝、腎、肺、脾、胃、肌肉及脂肪等腦外組織藥物含量0.25h達(dá)到峰濃度,腸2h藥物濃度達(dá)高峰。鞘內(nèi)給藥和靜脈給藥0.25h,腦組織中藥物峰濃度是靜脈給藥的3倍。2.(1)最小致毒量為3.87mg/kg,最小致死量為6.25mg/kg。(2)鞘內(nèi)給藥小鼠與對(duì)照組相比體重、血壓、心電圖、自主活動(dòng)無(wú)顯著差異。鞘內(nèi)給藥高劑量使小鼠血漿GOT升高,小鼠的痛閾下降。對(duì)

8、學(xué)習(xí)記憶方面的影響具有可逆性。腦電圖主要表現(xiàn)為α、β和θ減少,6增加。(3)鞘內(nèi)給藥小鼠出現(xiàn)肝靜脈擴(kuò)張、淤血,腎小管上皮細(xì)胞輕度變性,腦皮質(zhì)輕度水腫。而肺臟、心臟均未見(jiàn)到明顯異常。
　　 結(jié)論：
　　 1.(1)與靜脈給藥相比腦脊液中藥物分布半衰期和消除半衰期延長(zhǎng),表觀分布容積和清除率減小,曲線下面積增大。(2)腦組織中藥物峰濃度高。表明亞胺培南西司他丁鈉鞘內(nèi)應(yīng)用在治療顱內(nèi)感染,尤其是重度、特重度顱內(nèi)感染有明顯的優(yōu)勢(shì)。2