烏司他丁介紹安

1、烏司他丁-抑酶抗炎保護臟器,,國家二類新藥,——注射用烏司他丁,ULINASTATIN FOR INJ,天普洛安?,,國家級火炬計劃項目,,,,,尿胰蛋白酶抑制劑（urinary trypsin inhibitor) ，簡稱UTI,獨創(chuàng)聯產工藝,新鮮男性尿,吸附劑,,尿激酶粗制品,烏司他丁粗制品,尤瑞克林粗制品,吸附劑,吸附劑,,,廢液,,,,,天普洛安?—國內首創(chuàng),烏司他丁用于治療嚴重急性呼吸綜合征的用途及其藥物組合物

2、中國專利優(yōu)秀獎（中國專利號：03125188.9 ） 美國發(fā)明專利（US 7,470,666) 國家發(fā)改委高技術產業(yè)示范工程 國家火炬計劃項目 廣東省科技進步一等獎,2011新增榮譽,烏司他丁原料藥的HPLC圖譜,中日烏司他丁質量標準的主要差別,天普公司獨立開發(fā)出一條高純度烏司他丁純化工藝路線，產品純度高，產品質量達到甚至超過了日本藥典質量標準的要求。,,,C端K區(qū) ：抑制多種水解酶,N端K區(qū)：抑制組織蛋白酶G和彈性蛋白酶,O-

3、硫酸軟骨素糖鏈：與細胞、鈣、TSG-6結合， 穩(wěn)定溶酶體膜、抑制炎性細胞因子釋放,N-糖鏈：調節(jié)內皮細胞與單核細胞、 粒細胞、淋巴細胞的結合力,,,Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):1–16,ITUTI2011090101,7,,烏司他丁的分子結構,烏司他丁抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶、彈性蛋白酶和纖溶酶等多種酶

4、的活性烏司他丁對粒細胞彈性蛋白酶的抑制活性最強,烏司他丁抑制多種水解酶,UTI的生理功能探索,,www.themegallery.com,烏司他丁抗炎機制,刺激因子,,1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003)2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COM

5、MUNICATIONS 238, 560–564 (1997)3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 1140–11474. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369,烏司他丁硫酸軟骨素糖鏈,結合Ca

6、2+,刺激因子,,烏司他丁抑制炎癥介質的產生,,ERK1/2 磷酸化,NF-кB/Egr-1活化,X,X,X,抑制鈣內流，阻斷信號轉導，減少TNF-a/IL-1ß產生,硫酸軟骨素糖鏈,刺激因子,,結合細胞,,,,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,,,,烏司他丁抑制溶酶體酶及炎癥介質的釋放,穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶釋放，減少細胞損害穩(wěn)定細胞膜，抑制TNF-a/IL-1ß釋放，阻斷炎癥級聯反應,抑制

7、多種蛋白、糖、脂類水解酶抑制炎癥介質的過度釋放改善微循環(huán)、改善組織灌注,,小結： 藥理作用,這是一項用烏司他丁天然缺失（-/-）與正常表達兩種基因型小鼠所進行的對比性研究。分別在這兩種基因型的小鼠腹腔內注射1mg/kg內毒素以誘導全身炎癥反應。然后對比這兩種動物血液學和組織學的變化。,KEN-ICHIRO INOUE，et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in A

8、cute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281–287, 2005Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against SystemicInflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673

9、–680, 2005,機體內缺失烏司他丁會……?,血液學資料顯示：與正?；蛐偷膭游锵啾龋瑸跛舅∪毕輨游锏哪獣r間明顯縮短、纖維蛋白原更高、白細胞明顯降低。,* P 0.05 versus vehicle-treated mice. ** P 0.01 versus vehicle-treated mice.# P 0.05 versus LPS-treated WT mice. ## P 0.01 versus LPS

10、-treated WT mice.,,烏司他丁的藥代動力學,,1：半衰期40分鐘 30萬單位的凍干制劑用10ml生理鹽水溶解，3分鐘內靜脈推注，180分鐘內血中烏司他丁的濃度基本上呈直線下降，消失半衰期約為40分鐘。2：主要通過腎臟代謝 給藥后在腎與肝迅速積累，5分鐘達到峰值，分別為給藥劑量的25%和14%，以后迅速下降，給藥1小時后，僅剩1/7，消化器官（胃、小腸、結腸、胰、膽囊）給藥15分鐘-1小時達到高峰，給藥2小時

11、在腸胃的分布約為給藥劑量的12%。 藥物主要通過腎臟排出，給藥后12小時，通過尿和糞便排泄分別為73%和2.3%，72小時達到83%和4.1%。在30分鐘時，尿中主要以原形排泄，4小時時尿中幾乎全部為降解產物。3：不與血漿蛋白結合,烏司他丁的安全性,臨床使用,無免疫原性 無明顯副作用(1.烏司他丁在日本的臨床試驗及上市后的副作用調查報告，8,710例病例中，有74例（0.8%）發(fā)生副作用，這些副作用可能與烏司他丁的使用有關

12、，但不能確定。2.在375萬單位的最大耐受劑量下，沒有觀察到小鼠死亡，所以測不出LD50。即可說明使用烏司他丁非常安全，同時更是UTI量效關系拓展臨床用量的基礎。) 配伍禁忌少 經過60℃10小時加熱滅活病毒處理,,,烏司他丁急性胰腺炎綜合治療,天普洛安® 抑酶抗炎 保護臟器,急性胰腺炎并發(fā)SIRS/MODS的發(fā)病機制,致病因素,胰腺組織壞死胰酶激活,局部無菌性炎癥反應,釋放大量炎性介質,毛細血管滲漏綜合癥,

13、大量液體進入組織間隙或體腔,有效循環(huán)血量不足,低血容量性休克,刺激腹腔神經叢,腸麻痹擴張,腹脹、腹腔高壓腹腔室間隔綜合癥,急性腎衰,肺間質水腫,胰周大量滲出,腸道菌群移位內毒素血癥,胰腺、胰周膿腫,ARDS,MODS，MOF,膽道疾病酒精高脂血癥其他,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,SIRS,,,,膽道疾病 大量酒精 高脂血癥 其他,激活,,進展,急性胰腺炎酶的損害,,局部損害胰腺充

14、血、水腫、壞死,胰酶原,SIRS MODS,,,,各種有活性的胰酶,,加劇臟器損害,,全身細胞釋放蛋白酶,,全身細胞在炎性反應過程中都可以釋放蛋白酶,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139–142.,炎癥反應期間釋放的絲氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）,先天免疫細胞對炎癥的反應,細胞炎性反應,肺毛細血管,中性粒細胞趨化,內皮通透性,P物質,彈性蛋白酶,

15、磷脂酶A2,胰腺損傷,胰腺巨噬細胞,滲出,內皮損傷,表面活性物質下調,磷脂酶A2,彈性蛋白酶,中性粒細胞,淋巴細胞,肺泡巨噬細胞,Catherine M, et al. Chest 2003;124;2341-2351,急性胰腺炎相關性肺損傷的發(fā)病機制,,,急性肺損傷對急性胰腺炎患者的病情發(fā)展和預后有重要影響,SIRS影響急性胰腺炎患者預后,,持續(xù)性SIRS與多器官功能不全的發(fā)生密切相關,R. Mofidi, et al. Bri

16、tish Journal of Surgery 2006; 93: 738–744,暫時性SIRS：48小時內SIRS緩解持續(xù)性SIRS：48小時內SIRS不緩解,累積 Marshell評分,無SIRS,暫時性SIRS,持續(xù)性SIRS,P < 0.001,僅供醫(yī)學科學交流 UTI201209,24,持續(xù)性SIRS與急性胰腺炎死亡顯著相關,R. Mofidi, et al. British Journal of Surger

17、y 2006; 93: 738–744,暫時性SIRS：48小時內SIRS緩解 持續(xù)性SIRS：48小時內SIRS不緩解,累積生存率,無SIRS,暫時性SIRS,持續(xù)性SIRS,P < 0.001,時間（天）,僅供醫(yī)學科學交流 UTI201210,25,26,急性胰腺炎治療措施,控制過度炎癥反應及胰酶,治療時間窗:越早越好,腹痛12h左右疼痛達到高峰，大部分胰腺炎病人在腹痛18h內就診器官功能衰竭高峰出現于腹痛后60

18、h腹痛12-60h之間為最佳治療干預時間，越早治療，發(fā)生器官功能衰竭和死亡風險越低！,Raffaele Pezzilli, et al. JOP. J Pancreas (Online) 2006; 7(1):79-91.,Interventional Window,Relative Incidence,↑Onset of Pain,改善AP患者預后的關鍵：早期發(fā)現高?；颊?，早期干預,早期即對AP患者進行風險分層尤其重要，關注有

19、AP-SAP轉化高危因素的患者；改善急性胰腺炎預后的關鍵在于: 早期發(fā)現高危患者，早期干預日本急性胰腺炎早期治療專家共識*早期要區(qū)分輕度急性胰腺炎和重癥急性胰腺炎是不可能的。血淀粉酶和脂肪酶水平不能反映急性胰腺炎的嚴重程度，即使一些病人在發(fā)病后48小時內表現為輕度急性胰腺炎，也經常出現病情惡化蛋白酶抑制劑應在確診為急性胰腺炎時立即開始使用。,*World J Gastroenterol 2006 June 7; 12(21):

20、 3314-3323,烏司他丁對急性胰腺炎相關性急性肺損傷的預防和治療作用,17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,205例急性胰腺炎患者進行回顧性分析,,,,分別于治療后第0,3,6,9天分析患者動脈血氣,以血PaO2與吸氧濃度比值(PaO2/FiO2)、呼吸頻率和肺部X線檢查等為觀測指標, 觀察烏司他丁治療組和對照組之間肺損傷發(fā)生率和對肺損傷療效的差異。,對照組112例行常規(guī)治療;治療組93例行常規(guī)+

21、烏司他丁治療,烏司他丁顯著降低急性肺損傷程度，促進好轉,17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,烏司他丁對APALT療效,對照組對APALT療效,#,☆,☆,△,與對照組比：#P<0.01, △P<0.01, ☆ P<0.05,烏司他丁急性胰腺炎肺損傷的發(fā)生率明顯降低24小時內使用尤為顯著,APALI 的發(fā)病率：烏司他丁 35.6%, 對照組 67.9% (P<0.05),

22、17、涂玉亮等,肝膽胰外科雜志. Vol. 19 No.4,2007,治療組 24-72h 19 7(36.8),< 24h 14 1(7.1),例數 發(fā)?。?）,> 72h 12 8(54.5),對照組

23、 53 36(67.9),與對照組比：* P<0.01，#P<0.05;與24h之內者比：△P<0.05,☆P<0.01,*,?！?☆,烏司他丁明顯改善胰腺炎生存率,1.江田兼弘 等：日藥理志 99，93～107（1992）2.吉田哲 等：蛋白酶和急性疾?。ㄒ种苿┑淖饔茫?5ARDS、蛋白酶及抑制劑，早石修 主編，P309~317，medicalview公司，東京.

24、（1993）3.Ohnishi,H.et al.:Dig.Dis.Sci.29（1），26～32（1984）,對照組,烏司他?。?0000U/kg iv),烏司他丁（100000U/kg iv),注入胰蛋白酶后的天數對于胰蛋白酶引發(fā)的試驗性急性胰腺炎（老鼠）的作用,對照組,烏司他?。?3000U/kg),烏司他?。?0000U/kg),引發(fā)胰腺炎之后的天數對于十二指腸液逆流導致胰腺炎（老鼠）的作用,生存率,（%）,生存率,各組n=

25、10,*：P ＜0.05(ⅹ2-test),生存率,（%）,對照組,烏司他?。?500U/kg iv),烏司他?。?5000U/kg iv),烏司他?。?500U/kg iv),抑肽酶（150000U/kg iv),引發(fā)胰腺炎之后的天數對于磷脂酶A引發(fā)胰腺炎（狗）的作用,各組n=6,*：P ＜0.05 **：P ＜0.01 (ⅹ2-test),僅供醫(yī)學科學交流 UTI201209,32,上海長征醫(yī)院景炳文教授的報道

26、某男，車禍致右股骨、右脛腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出現咳嗽、胸悶、呼吸困難。CT示兩肺彌漫性浸潤改變。診斷為急性脂肪肺栓塞引起嚴重低氧血癥。 會診后加用烏司他丁，30萬U，每6小時1次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小時1次，快速滴入。 之后又加大甲強龍至280mg，每6小時1次，烏司他丁60萬，每6小時1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小時1次。其它治療不變 7天后病情改善并漸穩(wěn)定。氧合改善并漸趨于正常。最

27、終完成骨科內固定術，病情穩(wěn)定，康復出院。,值得關注的一些臨床報道,解放軍總醫(yī)院宋青教授報告： 1例足月妊娠婦女發(fā)生重癥胰腺炎。相繼出現腹腔膿腫、腸瘺、急性肺損傷、消化道大出血、結腸穿孔、腹腔間隙綜合征、膿毒性休克等多種并發(fā)癥，在進行胃腸減壓、穿刺引流、手術清創(chuàng)、持續(xù)血濾等治療的同時，使用了烏司他丁。 治療過程中可以看到，伴隨每一次全身情況惡化，在增加烏司他丁劑量后均可得到較明顯緩解，使得烏司他丁使用劑量從最初的80萬U/d逐步