孟魯司特鈉口腔崩解片的研制.pdf

1、目的：隨著全球范圍的空氣污染和環(huán)境惡化，哮喘的發(fā)病率及死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。孟魯司特鈉是一種抗炎治療哮喘藥物，其上市劑型僅有顆粒劑，片劑和咀嚼片。本研究將孟魯司特鈉制成口腔崩解片，欲克服老年人、兒童、吞咽困難、臥床體位難變動患者（如外科術(shù)后患者）和不遵從醫(yī)囑病人（如精神病人）的用藥困難，提高患者的順應(yīng)性，也為普通患者在取水不便時服藥提供了方便。
　　方法：
　　1、孟魯司特鈉口腔崩解片的制備：孟魯司特鈉原料藥與MCCKG-

2、802研磨混合10min后，加入處方量甘露醇、硬脂酸鎂、微粉硅膠、阿司帕坦、香精，混合均勻，采用粉末直接壓片工藝制備孟魯司特鈉口腔崩解片，所有操作避光進(jìn)行。通過單因素試驗考察影響片劑崩解的處方和工藝因素，并采用三因素三水平的正交設(shè)計，篩選最佳處方和制備工藝。
　　2、比較幾種口腔崩解片體外崩解時間測定方法的可操作性、重現(xiàn)性、區(qū)分性及體內(nèi)外相關(guān)性，建立適合于孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間的測定方法。
　　3、對所制備孟魯司特

3、鈉口腔崩解片進(jìn)行質(zhì)量控制研究：建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度、含量均勻度、含量及有關(guān)物質(zhì)測定方法，并進(jìn)行方法學(xué)考察。并且按照最佳處方制備孟魯司特鈉口腔崩解片，以外觀、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)為考察指標(biāo)，進(jìn)行影響因素試驗和加速試驗，考察制劑的穩(wěn)定性。
　　4、以Beagle犬為受試動物，市售普通孟魯司特鈉片為參比制劑，采用兩制劑兩周期交叉實驗設(shè)計，建立熒光-HPLC法測定Beagle犬血藥濃度，并對其藥代動力學(xué)、相對生

4、物利用度及生物等效性進(jìn)行研究。
　　結(jié)果：
　　1、以片劑崩解時間為指標(biāo)，根據(jù)單因素和正交設(shè)計確定孟魯司特鈉口腔崩解片的最佳處方和制備工藝。孟魯司特鈉原料藥10.4mg與MCCKG-80260mg研磨混合10min后，再加入甘露醇15mg，PVPP30mg，阿司帕坦1mg，香精0.6mg，硬脂酸鎂2mg，微粉硅膠1mg，混勻，用7mm沖模，采用粉末直接壓片工藝技術(shù)制備孟魯司特鈉口腔崩解片，片劑硬度為3～3.5Kg。
　

5、　2、設(shè)計了孟魯司特鈉口腔崩解片體外崩解時間測定方法，此法可操作性強(qiáng)，重現(xiàn)性好，可區(qū)分不同處方間崩解時限的差異，并且具有良好的體內(nèi)外相關(guān)性。
　　3、建立HPLC法測定孟魯司特鈉口腔崩解片的溶出度。確定檢測波長為389nm，輔料及溶劑無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，在1μg·mL-1～50μg·mL-1濃度范圍內(nèi)，孟魯司特鈉峰面積與濃度線性關(guān)系良好，回歸方程為A=86.783C+73.172，γ=0.9995，精密度RSD值為0.71

6、％，回收率為100.9%。此法可用于孟魯司特鈉口腔崩解片溶出度的測定。
　　4、建立了HPLC法測定孟魯司特鈉的含量及有關(guān)物質(zhì)。確定檢測波長為255nm，輔料及溶劑無干擾。方法學(xué)考察結(jié)果表明，在濃度80μg·mL-1～2000μg·mL-1范圍內(nèi)，孟魯司特鈉峰面積與濃度有良好的線性關(guān)系，回歸方程A=23.330C+306.25，相關(guān)系數(shù)γ=0.9998，精密度RSD值為0.02%，高、中、低三種濃度的平均回收率為99.62%。對有

7、關(guān)物質(zhì)的測定進(jìn)行了專屬性試驗，在酸、堿、光照、高溫、氧化破壞后，產(chǎn)生的雜質(zhì)不干擾主藥的測定。
　　5、對自制片進(jìn)行穩(wěn)定性考察，在高溫（60℃）和加速試驗條件下，自制片的外觀、溶出度、含量及有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化。在高濕RH92.5%及RH75%的試驗條件下，片劑明顯膨脹，有關(guān)物質(zhì)中亞砜含量增加，但并未超過合格范圍，而在強(qiáng)光照射（4500Lx）條件下，自制片含量降低，自制片有關(guān)物質(zhì)中順式異構(gòu)體含量超出合格范圍，結(jié)果表明自制制劑對熱穩(wěn)定

8、，但保存時應(yīng)采取避光和防潮措施。
　　6、建立了熒光-HPLC法測定孟魯司特鈉血藥濃度，Ex=350nmEm=400nm，空白血漿對主藥測定無干擾，在20ng·mL-1～2000ng·mL-1范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好，回歸方程為A=0.0063C+0.1438，γ=0.9986，提取回收率達(dá)到80%以上。受試制劑的相對生物利用度達(dá)90.7%。
　　結(jié)論：孟魯司特鈉口腔崩解片處方及制備工藝簡單可行，重現(xiàn)性好，在口腔內(nèi)迅速崩解，能夠