甲磺酸伊馬替尼的合成工藝研究.pdf

1、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate),化學(xué)名為:4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-{4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]}-苯甲酰胺甲磺酸鹽,屬于2-苯胺基嘧啶的衍生物,是瑞士諾華(Novartis)公司研發(fā)的小分子酪氨酸激酶抑制劑。甲磺酸伊馬替尼于2001年5月1日在美國(guó)以Glivec批準(zhǔn)上市,其適應(yīng)癥為慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)加速期、急變期和慢性

2、期干擾素耐藥的患者。2002年2月又批準(zhǔn)了此藥的第二個(gè)適應(yīng)癥:不能手術(shù)的胃腸道基質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)。伊馬替尼在產(chǎn)品問(wèn)世當(dāng)年即取得了1.65億美元的顯赫佳績(jī),上市3年后培育成為"重磅炸彈"藥物,到2004年已達(dá)到了16.34億美元,與上一年同比增長(zhǎng)了10倍。該藥已在世界90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)銷(xiāo)售,到2008年全球超過(guò)了30億美元的市場(chǎng)規(guī)模,2009年全球銷(xiāo)售額超過(guò)40億美元的市場(chǎng)。

3、從目前增長(zhǎng)趨勢(shì)分析,2011年-2013年全球?qū)⒊^(guò)60億美元的市場(chǎng)規(guī)模。我國(guó)于2002年4月17日以格列衛(wèi)(Glivec)之名批準(zhǔn)上市,產(chǎn)品入市后起步較快,早已成為銷(xiāo)售達(dá)億元以上的抗癌藥物,該產(chǎn)品專(zhuān)利將于2018年到期?，F(xiàn)階段,國(guó)內(nèi)只有少數(shù)幾家公司在開(kāi)發(fā)此產(chǎn)品,且處于早期研發(fā)階段。因此,對(duì)其合成工藝進(jìn)行研究具有重大實(shí)際價(jià)值。
　　本文簡(jiǎn)述了伊馬替尼的作用機(jī)制及研究進(jìn)展。重點(diǎn)研究了甲磺酸伊馬替尼的合成方法,通過(guò)對(duì)合成路線的研究,確

4、定以N,N-二甲基甲酰胺二乙基縮醛、3-乙?；拎?、2-氨基-4-硝基甲苯、和50％氨基腈為起始原料,經(jīng)過(guò)2-氨基-4-硝基甲苯成胍、縮合、環(huán)合、還原、酰化、取代等七步反應(yīng)制得甲磺酸伊馬替尼,改進(jìn)了文獻(xiàn)的方法,對(duì)其重要中間體的最優(yōu)反應(yīng)條件進(jìn)行了研究,同時(shí)制定了重要中間體的質(zhì)量控制方法。在cape-6的合成過(guò)程中,我們采用了兩種方法。方法一是將原文獻(xiàn)中的cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩爾比由原先的1:5.6改為1:4,以混合溶劑(甲醇:

5、二氯甲烷=1:3)為反應(yīng)溶劑,同時(shí)反應(yīng)溫度由130℃降為50℃,反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí),不但能避免過(guò)量N-甲基哌嗪的浪費(fèi),且能以95％的收率得到純度較高的cape-6。方法二則將文獻(xiàn)中的cape-5:N-甲基哌嗪的投料摩爾比由原先的1:5.6改為1:3,以DMF為溶劑,碘化鉀為催化劑,反應(yīng)溫度為100℃,反應(yīng)時(shí)間為2-3小時(shí),易能得到高收率的cape-6。但是,對(duì)于溶劑DMF的回收還有待解決。另外,在對(duì)cape-6進(jìn)行成鹽反應(yīng)之前,我們對(duì)c

6、ape-6的粗品進(jìn)行了精制,選擇了混合溶劑(甲醇:二氯甲烷=1:3)重結(jié)晶,精制后得到的cape-6經(jīng)HPLC分析純度在99.3％以上,最終經(jīng)成鹽反應(yīng)將得到高純的的終產(chǎn)物。
　　該工藝穩(wěn)定、原料易得、反應(yīng)條件溫和且易于控制,后處理簡(jiǎn)便,各步反應(yīng)產(chǎn)物均為固體,且得到較好的純化,適合于工業(yè)化生產(chǎn)。合成的甲磺酸伊馬替尼樣品的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR確證,最終反應(yīng)總收率超過(guò)33.8％,高于文獻(xiàn)收率27.0％, HPLC分析產(chǎn)品純度在99.7％以