抗結(jié)核藥致肝衰竭的危險因素分析及藥物性肝損傷患者血清白介素10、18、22與IP10水平的研究.pdf

1、由WHO公布的2016年的數(shù)據(jù)報告可知，2015年全球有1040萬新發(fā)結(jié)核病患者，其中140萬人死于結(jié)核病，而我國新發(fā)結(jié)核病患者91.8萬，位居世界第三位。在目前的抗結(jié)核治療過程中，發(fā)生頻率最高、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是藥物性肝損傷（Drug induced liver injury,DILI），DILI的發(fā)生會中斷規(guī)律的抗結(jié)核治療，增加耐藥結(jié)核的發(fā)生率，嚴(yán)重者可進(jìn)展至肝衰竭，導(dǎo)致患者死亡。我國是乙肝大國，全國HBsAg陽性者約有9000多萬

2、，而合并乙肝的結(jié)核病患者亦較常見，在我們的臨床治療中可以觀察到這部分患者在發(fā)生DILI之后往往有著更嚴(yán)重的肝損傷反應(yīng)，其預(yù)后也較普通患者更差。目前對于DILI的研究多為探討患者服用藥物治療后發(fā)生DILI的危險因素，但對于患者發(fā)生DILI之后進(jìn)展至肝衰竭及其預(yù)后研究較少，因此本研究擬初步探討患者服用抗結(jié)核藥物發(fā)生DILI后進(jìn)展至肝衰竭及其預(yù)后的危險因素，為臨床治療提供指導(dǎo)意義，并檢測抗結(jié)核藥物性肝損傷（Antituberculosis d

3、rug-induced liver injury,ATDILI）患者血清中部分細(xì)胞因子，分析合并HBV感染對DILI患者體內(nèi)炎癥水平的影響。
　　研究目的：
　　探討抗結(jié)核藥物致肝衰竭發(fā)生及預(yù)后的危險因素，檢測ATDILI患者血清中IL-10、IL-18、IL-22及IP10表達(dá)水平，初步探討合并HBV感染對DILI患者體內(nèi)炎癥水平的影響，并為臨床治療提供新的方向。
　　研究方法：
　　第一部分：回顧性分析201

4、2年1月至2016年6月本院收治的服用抗結(jié)核藥致DILI的343例患者的臨床資料，運(yùn)用單因素和多因素Logistic回歸分析方法分析藥物性肝衰竭（Drug induced liver failure，DILF）發(fā)生及預(yù)后的危險因素，并繪制ROC曲線，根據(jù)Logistic回歸分析結(jié)果建立肝衰竭患者預(yù)后模型，確定最佳臨界值。選取分析DILF發(fā)生的因素有性別、年齡、BMI、抗結(jié)核方案、慢性HBV攜帶、HBV-DNA、丙型肝炎、戊型肝炎、肝硬化

5、、糖尿病、高血壓、脂肪肝、飲酒史、DILI分型；選取分析DILF預(yù)后的因素有性別、年齡、BMI、抗結(jié)核方案、慢性HBV攜帶、HBV-DNA、戊型肝炎、肝硬化、糖尿病、高血壓、飲酒史、人工肝治療、DILI分型、TBIL、ALB、PTA、AFP、TC、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、真菌感染。
　　第二部分：從本院住院患者中篩選出在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生DILI的患者53例，其中HBsAg陰性的患者30例，HBsAg陽性的患者23例，共17

6、（17/53）例患者完成4周隨訪，并從門診及住院患者中篩選出CHB患者28例；選取27例經(jīng)抗結(jié)核治療超過2個月且定期復(fù)查肝功能正常者作為結(jié)核對照組，選取20例我院健康體檢者作為健康對照組。分別收集各組患者血清，采用ELISA法檢測各組患者外周血中IL-10、IL-18、IL-22及IP10表達(dá)水平，檢測患者各實(shí)驗室指標(biāo)，并統(tǒng)計DILI患者預(yù)后情況。
　　研究結(jié)果：
　　第一部分
　　1.本院ATDILI的發(fā)病率男性多于

7、女性，潛伏期多在2個月內(nèi)，納差、疲乏、尿黃、皮膚鞏膜黃染為主要臨床表現(xiàn)。
　　2.單因素Logistic回歸分析顯示年齡、慢性HBV攜帶、戊型肝炎、肝硬化、飲酒史均是DILI患者發(fā)生肝衰竭的危險因素；多因素Logistic回歸分析篩選出年齡、慢性HBV攜帶、戊型肝炎、肝硬化四個變量。
　　3.單因素Logistic回歸分析顯示年齡、慢性HBV攜帶、飲酒史、人工肝治療、PTA、腹水、肝性腦病是ATDILF治療無效的危險因素；經(jīng)

8、多因素Logistic回歸分析篩選出慢性HBV攜帶、年齡、PTA三個因素用于肝衰竭預(yù)后回歸模型的擬合。可得出回歸模型：P(Y=1︱X)=1/1+e-logit p，logitP=-2.794+1.608X2+1.472X5+1.333X18，其中X2、X5、X18分別為年齡、慢性HBV攜帶、PTA，P為肝衰竭患者治療無效的概率。ROC曲線下面積為0.821，95％置信區(qū)間為（0.736，0.906），將研究前預(yù)留的30份ATDILF患者

9、臨床資料代入模型中，得出此模型檢驗的可信度為76.7%。
　　第二部分
　　1.HBsAg陽性及HBsAg陰性的DILI組與結(jié)核對照組及健康對照組相比較，血清中IL-10、IL-18、IL-22及IP10均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。經(jīng)過4周治療后，DILI患者血清IL-10、IL-18、IP10較基線水平明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；4周時DILI患者血清IL-22較基線升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義

10、（P＜0.05）。
　　2.血清中IL-10、IL-18及IP10表達(dá)水平在HBsAg陽性的DILI患者中比HBsAg陰性的DILI患者升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)差異；而 IL-22血清中表達(dá)水平在 HBsAg陰性的DILI患者中比HBsAg陽性的DILI患者高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）， HBsAg陽性組ALT水平比HBsAg陰性組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。
　　3.當(dāng)ALT≥5ULN時，DILI患者血清中I

11、L-10、IL-18、IL-22、IP10均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。
　　4.4周時 DILI患者康復(fù)組血清中 IL-22明顯高于慢性組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。
　　5.DILI患者血清中IL-18表達(dá)水平與ALT、AST、TBIL呈正相關(guān)（P＜0.05）， DILI患者血清中IP10表達(dá)水平與ALT、AST、TBIL呈正相關(guān)（P＜0.05）。
　　研究結(jié)論：
　　1.年齡較大、

12、有慢性HBV攜帶、有戊型肝炎及存在肝硬化的患者在抗結(jié)核治療過程中發(fā)生DILI后可能更容易進(jìn)展致肝衰竭，且年齡較大、有慢性HBV攜帶、PTA越低的患者，肝衰竭的預(yù)后可能較差。
　　2.IL-10、IL-18、IL-22及IP10均參與DILI的發(fā)病過程，且IL-10、IL-18、IL-22及IP10的表達(dá)水平與肝臟炎癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。
　　3.HBsAg陽性的DILI患者血清中升高的IL-18、IP10可能會導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝損傷