藥物性肝損傷指南2015

1、藥物性肝損傷,重癥醫(yī)學(xué)科2018年8月,背景,content,定義,2014 ACG針對(duì)特異質(zhì)型DILI,2015中國(guó)DILI指南,Drug-Induced Liver Injury Guidelines Released by ACG. Medscape, June 18, 2014.,藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥TCM、天然藥NM、

2、保健品HP、膳食補(bǔ)充劑DS及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。TCM：我國(guó)中醫(yī)等傳統(tǒng)民族醫(yī)藥學(xué)理論NM：現(xiàn)代醫(yī)藥理論和技術(shù),病因,涉及藥物：1000余種年發(fā)病率：2002年法國(guó)13.9/10萬(wàn)，2013年冰島19.1/10萬(wàn)2015中國(guó)急性DILI約占ALI住院20%，TCM 46.9%占ADR比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上AHF病因：10%-25%（美國(guó)50%）不明原因肝損傷病因：50歲以上患者多見(jiàn)

3、,5,肝毒性是上市藥品撤市的主要原因之一,ACG Clinical Guideline 2014Drug Discov Today. 2010. 14. 162-167Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006:354:731-739Abstracts of the 27th Annual Conference of APASL, March 14–18, 2018, New Delhi, India.

4、O-DILI-06.,病因,ACG Clinical Guideline 2014,,病因,ACG Clinical Guideline 2014,,病因,8,TCM所致DILI以中成藥常見(jiàn)單用藥以雷公藤及土三七多見(jiàn)抗腫瘤藥物以化療聯(lián)用藥多見(jiàn)兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。,危因,,耐受性、適應(yīng)性、易感性,機(jī)制,消化系統(tǒng)：門靜脈高壓、HE、肝腎綜合征神經(jīng)系統(tǒng)

5、：ICP升高/腦水腫、HE心血管/腎臟：AKI呼吸系統(tǒng)：ARF,駱玲,張瓊方,張大志.急性肝衰竭的治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(2):438-443.,分類——病理,臨床分型：R＝（ALT / ALT ULN）/（ALP / ALP ULN）肝細(xì)胞損傷型： R≥5膽汁淤積型： R≤2混合型： 2＜R＜5特殊類型：肝竇阻塞綜合征,eg：男，45歲，服某藥1月，乏力1周，肝功：ALT = 600 IU/L

6、 ALT ULN = 40 IU/LALP = 150 IU/L ALP ULN = 100 IU/L臨床類型：？,R = （600/40）/(150/100) = 10 → 肝細(xì)胞損傷型R ≠ 600/150 = 4 → 混合型,ACG Clinical Guideline 2014.,分類——病理,分類——病程,急性：病程＜6月慢性：病程≥6月肝酶、膽紅素水平和/或進(jìn)展性肝病的相關(guān)癥狀和體征（腹水、肝性腦

7、病、門脈高壓、凝血異常）未恢復(fù)至發(fā)病前水平演變：15%～20%急性DILI可發(fā)展為慢性DILI膽汁淤積型較細(xì)胞損傷型更易慢性化,ACG Clinical Guideline 2014.,content,診斷：因果判定,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,DILI診斷：因果判定,Hepatology. 2010. 51(6): 2117-26.,17,因果關(guān)系評(píng)估方案,診斷流程,診斷流程,ACG Cl

8、inical Guideline 2014,DILI嚴(yán)重程度分級(jí),2008美國(guó)FDA Senior MD提出的急性DILI嚴(yán)重程度分級(jí),DILI嚴(yán)重程度分級(jí),2009美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)(DILI Network),DILI嚴(yán)重程度分級(jí),2015中國(guó)DILI 分級(jí),GILI，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí),DILI診斷要素,,23,ACG Clinical Guideline 2014,DILI診斷相關(guān)建議,

9、建議1：對(duì)疑似肝細(xì)胞型或混合型DILI患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)血清學(xué)方法，并檢測(cè)HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（強(qiáng)/很低）不建議常規(guī)檢測(cè)抗-HEV-IgM，因?yàn)槟壳暗纳虡I(yè)試劑不夠穩(wěn)定；但近期有流行區(qū)旅游史等高度可疑的臨床線索時(shí)，應(yīng)考慮檢測(cè)（強(qiáng)/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴細(xì)胞增多或淋巴結(jié)腫大，應(yīng)除外急性CMV、EBV及HSV感染（強(qiáng)/很低）若有相關(guān)臨床表現(xiàn)，應(yīng)排除Wilson’s病和Bud

10、d-Chiari綜合征（強(qiáng)/低）,,,ACG Clinical Guideline 2014,,DILI診斷相關(guān)建議,建議2：對(duì)疑似膽汁淤積型DILI患者所有病例均應(yīng)進(jìn)行B超/CT等腹部影像檢查，以除外膽道疾?。◤?qiáng)/低）腹部影像檢查未發(fā)現(xiàn)明確膽道疾病證據(jù)的患者，應(yīng)作原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的血清學(xué)檢測(cè)（強(qiáng)/低）內(nèi)窺鏡逆行胰膽管檢查應(yīng)限于常規(guī)影像檢查不能除外膽道結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）或胰膽管惡性腫瘤者（強(qiáng)/很低）,A

11、CG Clinical Guideline 2014,,DILI診斷相關(guān)建議,建議3：關(guān)于肝活檢的時(shí)機(jī)懷疑自身免疫性肝炎和考慮給予免疫抑制治療時(shí)（強(qiáng)/低）停用可疑肝損傷藥物后，肝臟生化指標(biāo)仍持續(xù)升高或有肝功能惡化的征像（強(qiáng)/很低）停用可疑肝損傷藥物后，肝細(xì)胞損傷型DILI患者在發(fā)病后30-60天ALT下降仍未超過(guò)峰值的50%、膽汁淤積型DILI患者在發(fā)病后第180天ALP下降仍未超過(guò)峰值的50%（強(qiáng)/很低）可疑肝損傷藥物仍需繼續(xù)

12、使用或再暴露（強(qiáng)/很低）持續(xù)生化異常超過(guò)180天、需要評(píng)估是否存在CLD及慢性DILI時(shí)（條件性/很低）,ACG Clinical Guideline 2014,content,DILI治療,Newsome PN, et al. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut. Published Online First. November 9, 201

13、7.,DILI治療：針對(duì)病因,停用可疑藥物——國(guó)際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)（iSAEC）2011ALT≥5 ULN；ALP≥2 ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；ALT≥3 ULN且TBil≥2 ULN。停用可疑藥物——FDA2013年藥物臨床試驗(yàn)中DILI的停藥原則ALT或AST＞8 ULNALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周ALT或AST＞3 ULN，且總膽紅素＞2 ULN或INR＞1.5

14、ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的乏力、消化道癥狀，右上腹痛或壓痛，發(fā)熱，皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞>5%,ACG Clinical Guideline 2014,DILI治療：針對(duì)機(jī)制,固有型：促排出：洗胃、導(dǎo)瀉、血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代謝特異質(zhì)型：促排出：血液凈化解毒劑：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特異質(zhì)型：抗免疫：糖皮質(zhì)激素,,ACG Clinical Guideline 2014;

15、AASLD Clinical Guideline 2011.,DILI治療：針對(duì)機(jī)制,31,DILI治療：其他,肝衰竭人工肝：解毒/合成/平衡肝移植防治并發(fā)癥,對(duì)癥支持治療保持水電解質(zhì)酸堿平衡保持腸道微生態(tài)平衡適度營(yíng)養(yǎng)維護(hù)重要器官功能,32,,DILI治療相關(guān)建議,建議4：除非原發(fā)疾病威脅患者生命且無(wú)其他合適替代藥物，應(yīng)禁止避免肝損傷藥物再暴露，尤其是初始肝損時(shí)轉(zhuǎn)移酶顯著升高者（如＞5 ULN，符合Hy’s法則或有黃疸）（

16、強(qiáng)/低） 建議5：對(duì)疑似DILI患者，尤其是肝臟生化指標(biāo)上升迅速或有肝功能異常的證據(jù)時(shí)，應(yīng)立即停用可疑肝損傷藥物（強(qiáng)/低） 建議6：對(duì)IDILI，無(wú)論是否伴ALF，尚無(wú)確定的治療藥物。但對(duì)伴有早期ALF的成人患者，可考慮應(yīng)用NAC，其安全性良好，一些證據(jù)顯示對(duì)伴有早期肝昏迷的患者有效（條件性/低）建議7：不建議NAC用于兒童嚴(yán)重DILI患者（強(qiáng)/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,NO！,ACG Cli

17、nical Guideline 2014,DILI與草藥和膳食補(bǔ)充劑（herbal and dietary supplements, HDS）,HDS所致DILI：所占比例：國(guó)外16%-20%；國(guó)內(nèi)20%-50%（住院患者）涉及藥品：健美保健品（常含有促蛋白合成類固醇成分） 減肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分） 中草藥及自然植物（吡咯烷生物堿、土三七或何首烏等）特別問(wèn)題：組成復(fù)雜，有害

18、成分難確定非處方藥，上市前無(wú)嚴(yán)格安全評(píng)估，濫用明顯健康教育：中草藥無(wú)毒、無(wú)害？,,與HDS相關(guān)的建議,建議8：應(yīng)鼓勵(lì)患者告知醫(yī)生HDS應(yīng)用史，同時(shí)提醒患者膳食補(bǔ)充劑并不像處方藥那樣經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的安全性和有效性檢驗(yàn)（強(qiáng)/低） 建議9：對(duì)疑似HDS引起的肝損傷，可采用與DILI相同的方法進(jìn)行診斷，即必須通過(guò)詳細(xì)的病史采集及合適的實(shí)驗(yàn)室檢查和肝膽影像檢查除外其他原因引起的肝損傷。如果排除了其他病因，且近期有應(yīng)用HDS史，則有助于做出HDS引

19、起肝損傷的診斷（強(qiáng)/低） 建議10：疑似HDS肝損傷時(shí)，應(yīng)停用所有HDS，并監(jiān)測(cè)肝損恢復(fù)情況（強(qiáng)/低）,ACG Clinical Guideline 2014,,,,,ACG Clinical Guideline 2014,DILI與慢性肝?。–LD）,鑒別困難：CLD急性發(fā)作與CLD伴急性DILICLD與慢性DILIHIV/AIDS經(jīng)HAART后，免疫重建肝損傷與抗病毒藥物肝損傷鑒別方法：綜合分析藥物暴露史、潛伏期、臨床特

20、征、生化及組織學(xué)、停藥后恢復(fù)情況CLD伴DILI，病情可能比單純DILI或單純CLD更重?慢性HBV感染者抗結(jié)核治療：YES肝炎病毒、HIV合并感染者應(yīng)用HAART治療：YES脂肪性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物：NO,,與CLD相關(guān)的建議,建議11：CLD患者DILI的診斷，要高度懷疑并排除常見(jiàn)引起急性肝損傷的病因，包括基礎(chǔ)肝病的發(fā)作（強(qiáng)/低） 建議12：CLD患者若需應(yīng)用具有潛在肝損傷藥物，應(yīng)對(duì)每例患者充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和收益（強(qiáng)/低）

21、 建議13：CLD患者接受具有潛在肝損傷藥物時(shí)，尚無(wú)特別肝臟生化試驗(yàn)監(jiān)測(cè)方案可推薦。應(yīng)建議患者及時(shí)報(bào)告任何新發(fā)癥狀，如鞏膜黃染、腹部不適/腹痛、惡心/嘔吐、瘙癢及尿黃等。此外，應(yīng)每4-6周監(jiān)測(cè)肝臟生化檢測(cè)，特別是在應(yīng)用潛在肝損傷藥物的最初6個(gè)月內(nèi)（強(qiáng)/很低）,37,ACG Clinical Guideline 2014,DILI的預(yù)防,對(duì)藥物肝毒性在說(shuō)明書(shū)中給予黑框警示、警告和預(yù)防措施。上市后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)，在監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià)過(guò)程中

22、充分引入藥物警戒理念。遵循臨床指南合理用藥?？刂扑幬锾幏搅浚苊鉃E用藥物。用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化學(xué)檢測(cè)。加強(qiáng)用藥知情同意管理，促使患者對(duì)DILI保持警覺(jué)。加強(qiáng)安全用藥的公眾健康教育，特別是要消除TCM-NM-HP-DS無(wú)肝毒性的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。,DILI預(yù)后,一般預(yù)后良好約10%發(fā)展至ALF/SALF，其中40%需肝移植，最終42%死亡Hy’s Law（10%規(guī)則）DILI為肝細(xì)胞損傷型ALT或AST≥3 ULN且TB>

23、;2 ULN病死率達(dá)10%以上（10%-50%）,Hyman Zimmerman1917-1999,ACG Clinical Guideline 2014Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006. 15(4): 241-3.,了解更多,http://www.livertox.nih.gov/,http://www.hepatox.org/,40,展望,DILI 大數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。開(kāi)展更多術(shù)語(yǔ)

24、定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì) DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估 DILI 發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討 DILI 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)

25、在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI 發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì) DILI 進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問(wèn)題。基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。研發(fā)更適合中國(guó)人群的 DILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生 DI

26、LI 后的停藥標(biāo)準(zhǔn)。研發(fā)更為有效的 DILI 治療藥物和治療模式。,content,FDA limits acetaminophen in prescription combination products; requires liver toxicity warnings FDA.2011.01.13,case1,19歲，男性，5h前，家人發(fā)現(xiàn)患者意識(shí)不清，呼之不應(yīng)，無(wú)抽搐，無(wú)口吐白沫，無(wú)二便失禁。隨即發(fā)現(xiàn)患者吃了 10

27、盒「白加黑」及「地芬尼」，送至急診。 BP90/46mmHg，P140bpm，T36.5℃，多巴胺升壓，清水洗胃血毒物鑒定acetyl-p-aminophenol 1935 mg/L（中毒量大于 120 mg/L）麻黃堿 221 mg/L（中毒量50mg/L）地芬尼 27 mg/L（中毒15 mg/L）苯海拉明陽(yáng)性,無(wú)論什么時(shí)候來(lái)醫(yī)院都要洗胃； 大量補(bǔ)液，利尿，盡早血液凈化（包括血漿置換）； 常規(guī)護(hù)肝，護(hù)胃和營(yíng)養(yǎng)支持；

28、特效解毒劑：NAC； 預(yù)防性使用抗生素；評(píng)估神志和ICU，對(duì)癥處理； 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血的相關(guān)指標(biāo)。,流行病學(xué),從3種不同觀測(cè)系統(tǒng)中得到的綜合數(shù)據(jù)顯示在1991-1998年間， APAP過(guò)量引起的醫(yī)療事故約有56000急診、26000例住院以及458例死亡。1998至2003年，48%(131/275)的APAP相關(guān)的ALF都是因?yàn)橐馔庥盟庍^(guò)量而引發(fā)。一項(xiàng)綜合了美國(guó)22家專業(yè)醫(yī)療中心的研究顯示，1998年到2003年期間由APAP引

29、起的急性肝衰竭是該病的首要原因。研究還發(fā)現(xiàn)非有意的用藥過(guò)量的比例很高患者大多是誤用了過(guò)多的藥物。2007年CDC報(bào)告的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)約有1600例ALF病例，APAP是最常見(jiàn)的病理原因：一旦發(fā)生ALF，死亡率約28%，1/3患者需肝移植。在7個(gè)歐洲國(guó)家中，APAP服藥過(guò)量所致的需要進(jìn)行肝移植的ALF占所有病例的20%。APAP是導(dǎo)致急性藥物過(guò)量相關(guān)性肝移植的獨(dú)有原因。,Acetaminophen-Linked Liver Fai

30、lure Varies Widely in Europe,Medscape,2015.,APAP PK/PD，吃多少會(huì)中毒？,美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見(jiàn) [J]. 中國(guó)肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,,,異源性肝功能增強(qiáng)不佳，肝臟區(qū)域由于急性脂肪替代導(dǎo)致的衰減較低，走形通過(guò)韌帶撕裂（箭頭）重新通過(guò)骶管靜脈。,APAP PK/PD，吃多少會(huì)中毒？,APAP肝損傷，具有劑量依賴性。

31、APAP肝壞死劑量閾值約 250 mg/kg，≥12g/24h，80%嚴(yán)重ALI甚至死亡 。FDA2011:感冒藥APAP≤325mg/單劑。危險(xiǎn)因素：長(zhǎng)期飲酒（≥18標(biāo)準(zhǔn)杯，250mg/dL會(huì)使CYP2E1的生成和活性增加至2倍）、營(yíng)養(yǎng)不良、失代償性肝硬化、企圖自殺苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬西平或異煙肼、利福平、SMZ、阿片、齊多夫、圣約翰草、大蒜和石蠶屬植物、煙草等影響肝臟CYP2E1酶系，吸煙是APAP中毒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

32、磷酸鹽水平較低似乎與APAP過(guò)量后臨床結(jié)局更好有關(guān)?；蚨鄳B(tài)性，高齡，女性,美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見(jiàn) [J]. 中國(guó)肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.It’s Flu Season: When You Have Hepatitis B, Too Much Tylenol Can Damage Your Liver. Hep B Blog. 2017.Acetaminophe

33、n-induced acute liver injury, acute liver failure occurs more in women.Healio.2016.May 23.,APAP生化毒性，還能救嗎？,,70%,,90%,,90%,,5%,,5%,,+Pr,,,,,APAP中毒，還能救嗎？,與大多數(shù)其他病因所致肝炎不同，APAP引起的肝炎起病急、進(jìn)展迅速，特征為血漿ALT>3000U/L，且PT/INR升高。但很少血清T

34、BIL顯著升高>10μg/mLAPAP中毒的初始臨床表現(xiàn)通常較輕且沒(méi)有特異性，不能可靠地預(yù)測(cè)隨后的肝毒性。一旦懷疑藥物過(guò)量，測(cè)定血清濃度。血清治療濃度范圍為10-20μg/mL（65-130μmol/L）。根據(jù)改良版Rumack-Matthew列線圖來(lái)評(píng)估測(cè)定的濃度，以決定是否需要NAC治療。 酗酒者慢性APAP中毒AST>3000U/L，AST/ALT比值＞2，且伴有低血容量、黃疸、凝血病、低血糖，50

35、%患者AKF。,美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見(jiàn) [J]. 中國(guó)肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,APAP中毒，還能救嗎？,APAP中毒解救的關(guān)鍵在于：早期應(yīng)確定服用劑量和測(cè)定血清濃度，晚期應(yīng)進(jìn)行肝損傷相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查,美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見(jiàn) [J]. 中國(guó)肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,,APAP中毒，還能救嗎？,Rumac

36、k-Matthews列線圖ALI/死亡：60%/5%；90%/24%,修訂： 4h濃度150mg/L(990μmol/L)單劑急性APAP ：25%的安全范圍,美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)臨床指南: 特異質(zhì)性藥物性肝損傷的推薦意見(jiàn) [J]. 中國(guó)肝臟病雜志 (電子版), 2015(1):123-124.,APAP中毒，還能救嗎？,Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.,APAP中毒，還能救嗎

37、？,N-乙?；?L-半胱氨酸（NAC）適應(yīng)癥：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD, ACG）兒童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：非變態(tài)反應(yīng)性全身性過(guò)敏反應(yīng)（non-allergic anaphylactic reaction, NAAR）10%～20%：皮疹、低血壓、氣管痙攣，死亡IV20h：首劑200 mg/kg D5

38、W500ml 4h（50mg/kg/hr） 最后100 mg/kg D5W500ml 8h*2（6.25mg/kg/hr ）PO72h：首劑140 mg/kg，維持70 mg/kg q4h×17次,ACG Clinical Guideline 2014; AASLD Clinical Guideline 2011;,,APAP中毒，還能救嗎？,已知給藥時(shí)間,重復(fù)給藥中毒,Medical Journal of

39、Australia, 2015, 203(8):320.,,APAP中毒，還能救嗎？,作用機(jī)制：直接抗氧化：含親核的-SH間接抗氧化：在細(xì)胞內(nèi)脫去乙?；纬蒐-半胱氨酸——合成GSH的必需氨基酸,54,輸注GSH難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，主要在細(xì)胞外抗氧化！,APAP中毒，還能救嗎？,唯一被權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)ATS,ERS,CRA,NHLBI等共同推薦的常規(guī)抗氧化藥物,,APAP中毒，還能救嗎？,NAC 必須在中毒早期谷丙轉(zhuǎn)氨酶大量產(chǎn)生之前使用，1

40、2 小時(shí)內(nèi)給藥療效滿意，超過(guò) 24 小時(shí)則療效較差。APAP說(shuō)明書(shū)推薦：一旦發(fā)生中毒應(yīng)及時(shí)洗胃或催吐開(kāi)始140 mg/kg NAC 口服，然后給予 70 mg/kg，Q4 h* 17 次病情嚴(yán)重時(shí)可將藥物溶于 200 ml 5% 葡萄糖溶液中靜滴。不得同時(shí)給予活性炭，因其可影響 NAC 的吸收，同時(shí)應(yīng)給予血液透析等。 《澳大利亞對(duì)乙酰氨基酚中毒管理指南》推薦當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶 < 50U/L、對(duì)乙酰氨基酚血清濃度低于 20

41、mg/L 時(shí)可停止 NAC 解救治療。 綜上所述，當(dāng)需使用含APAP感冒制劑時(shí)，應(yīng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，避免同時(shí)使用≥2 種含APAP感冒藥；酒精中毒肝病或病毒性肝炎患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用APAP；一旦發(fā)生APAP中毒應(yīng)盡早使用 NAC 治療。,Medical Journal of Australia, 2015, 203(8):320.,content,ALF定義及臨床特征,▲ 嚴(yán)重急性肝損傷(ALI)的定義，通常指在臨床腦病之前出現(xiàn)肝

42、損傷標(biāo)志物(血清轉(zhuǎn)氨酶升高)和肝功能受損[黃疸和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5]的臨床綜合征(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;慢性自身免疫性肝炎、Wilson病和Budd-Chiari綜合征急性發(fā)作的患者即便存在原有肝病的異常血象及凝血征象，若發(fā)展為肝性腦病，仍可能被認(rèn)為屬于ALF(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;對(duì)于ALF的診斷，肝性腦病的臨床表現(xiàn)極為重要，但起初腦病表現(xiàn)不明顯，有必要在首次出現(xiàn)肝性腦病

43、征象后密切監(jiān)測(cè)(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評(píng)估,排除肝硬化、酒精性肝損傷▲ 亞急性肝衰竭的臨床表現(xiàn)和放射學(xué)特征類似于肝硬化(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;ALF肝活檢的適應(yīng)證是有限定的，應(yīng)采用經(jīng)頸靜脈途徑進(jìn)行，且由具有經(jīng)驗(yàn)的組織病理學(xué)家在專業(yè)的醫(yī)療

44、中心進(jìn)行操作。如有可能，應(yīng)排除潛在的慢性肝病、惡性腫瘤或酒精性肝病，但活檢并不適用于預(yù)后判斷(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。明確病因▲ 對(duì)于以往有癌癥病史或存在明顯肝腫大的患者應(yīng)進(jìn)行影像學(xué)和肝穿刺活檢以排除惡性浸潤(rùn)(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 改善血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)可解決急性缺血性損傷，但并非緊急肝移植的指征，它可能發(fā)生在低血壓證據(jù)缺如的情況(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性

45、(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評(píng)估,DILI▲ 對(duì)每例患者進(jìn)行毒理學(xué)篩查和APAP水平測(cè)定(盡管通常為陰性)。如果患者已經(jīng)有凝血障礙及血清轉(zhuǎn)氨酶升高，NAC治療(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;與單次服用APAP過(guò)量患者相比，反復(fù)服用過(guò)量患者預(yù)后更差，且更可能發(fā)生MOF(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;由非APAP引起的肝毒性

46、所致ALF系一種排除診斷(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦2級(jí))?！?#160;應(yīng)常規(guī)篩查病毒的病因?qū)W及其相關(guān)共同因素的影響(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;如果懷疑自身免疫性肝炎為ALF病因，但免疫球蛋白和自身抗體檢測(cè)為陰性時(shí)，應(yīng)行肝活檢明確診斷；早期使用腎上腺皮質(zhì)激素(GC)治療可能有效，但7 d內(nèi)缺乏改善應(yīng)立即行肝移植，因?yàn)镚C可致膿毒癥并增加病死率(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝

47、功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF病因評(píng)估,其他病因▲ 評(píng)估臨床情況對(duì)于確定不常見(jiàn)的ALF病因至關(guān)重要(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 對(duì)于大量腹水的ALF，應(yīng)排除急性Budd-Chiari綜合征，其診斷基于成像技術(shù)(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ Coombs試驗(yàn)陰性的溶血性貧血、Tbil和ALP的比值增高亦是Wilson病所致ALF的臨

48、床特征(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 妊娠急性脂肪肝和HELLP綜合征所致ALF(特別是在乳酸水平升高和肝性腦病的情況下)建議盡快中止妊娠，其篩選應(yīng)包含脂肪酸缺陷(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;應(yīng)對(duì)ALF患者進(jìn)行系統(tǒng)性疾病的篩查(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,ALF

49、病因評(píng)估,密切監(jiān)測(cè)▲ ALF的診斷應(yīng)始終結(jié)合全面的臨床情況，同時(shí)與?？浦行拈_(kāi)展適當(dāng)?shù)恼{(diào)查和討論，這在亞急性臨床病程的情況下特別重要(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;應(yīng)進(jìn)行密切全面的臨床評(píng)估(2次/d)、生理參數(shù)評(píng)估，密切監(jiān)測(cè)血液及代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;應(yīng)將每小時(shí)尿量和肌酐作為評(píng)估腎功能的標(biāo)志物(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;對(duì)于肝外器官受累所致臨床惡化者應(yīng)向ICU和三級(jí)醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)移(證

50、據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,心血管系統(tǒng)管理▲ 大多數(shù)ALF患者出現(xiàn)血容量減少時(shí)需要進(jìn)行晶體復(fù)蘇(證據(jù)Ⅱ-1級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;持續(xù)性低血壓需要重癥監(jiān)護(hù)管理，采用恰當(dāng)監(jiān)測(cè)技術(shù)并掌握血管擴(kuò)張劑的使用(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 去甲腎上腺素是

51、選擇性血管擴(kuò)張劑(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 容量負(fù)荷過(guò)多與不足同樣有害(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;缺氧性肝炎可考慮正性肌力劑(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;迄今尚無(wú)文獻(xiàn)明確定義血壓控制指標(biāo)(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦2級(jí))。建議MAP ≥80mmHg，維持CPP60 ～80mmHg▲ 采用氫化可的松治療不能降低病死率，但能減少對(duì)血管加壓藥的需求(證據(jù)Ⅱ-1級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EA

52、SL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,呼吸系統(tǒng)管理▲ ALF患者應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)靜和肺保護(hù)性通氣(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 避免過(guò)度興奮或高碳酸血癥(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))；輕度過(guò)度通氣，使PCO2低于正常水平，恢復(fù)腦血流量的自動(dòng)調(diào)節(jié)能力；▲ 應(yīng)定期進(jìn)行胸部物理治療，同時(shí)避免VAP的發(fā)生(證據(jù)Ⅲ級(jí)

53、，推薦1級(jí))。低白蛋白血癥時(shí)更容易發(fā)生或加劇肺水腫和胸腔積液，需避免并積極糾正；,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,胃腸道系統(tǒng)管理▲ ALF患者可增加靜息能量的消耗，因此可采用腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng)(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;對(duì)進(jìn)展性腦病患者應(yīng)避免鼻胃喂養(yǎng)(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。

54、▲ 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)氨的水平(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。▲ PPIs管理應(yīng)平衡呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 建立腸道喂養(yǎng)時(shí)可考慮停止PPIs(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。常規(guī)使用維生素K（5～10 mg）。如果Fib＜100 mg/dl，給予冷沉淀。通常，ALF患者BPC安全水平為＞ 20×10^9/L ，若進(jìn)行有創(chuàng)操作或手術(shù)，應(yīng)輸注血小板使其至（50～70）

55、×10^9/L。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,代謝管理▲ ALF患者應(yīng)密切關(guān)注ALF患者的生化異常和恢復(fù)過(guò)程(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;低血糖癥在ALF患者中很常見(jiàn)，且與病死率增加有關(guān)，故需予以糾正，并同時(shí)避免高血糖癥的發(fā)生(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#16

56、0;低鈉血癥患者預(yù)后較差，應(yīng)糾正血鈉水平，使其維持在140～150 mmol/L(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 血清乳酸水平升高是預(yù)后不良的標(biāo)志物，腎臟替代治療(RRT)可以糾正酸中毒和代謝紊亂(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,AKI和RRT▲ 早期

57、體外支持(如RRT)應(yīng)考慮用于持續(xù)性高氨血癥、控制低鈉血癥及其他相關(guān)代謝異常、流體平衡及體溫控制(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;RRT循環(huán)的抗凝作用仍然是一個(gè)爭(zhēng)議問(wèn)題，如果使用檸檬酸鹽，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)代謝狀態(tài)(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;在ALF危重患者中應(yīng)進(jìn)行連續(xù)性RRT，而不是間歇性血液透析(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床

58、感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,凝血的監(jiān)測(cè)和管理▲ 對(duì)于ALF患者，不支持常規(guī)使用FFP和其他凝血因子，但在特殊情況下(如侵入性ICP監(jiān)測(cè)儀或活動(dòng)性出血)可使用(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;輸血時(shí)Hb目標(biāo)為70g/L(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;每日檢查應(yīng)預(yù)防靜脈血栓的形成(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功

59、能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,感染▲ 預(yù)防性抗生素、非吸收性抗生素及抗真菌藥物尚未顯示可以改善ALF的轉(zhuǎn)歸(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;所有ALF患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))▲ 在出現(xiàn)肝性腦病、臨床感染癥狀或SIRS時(shí)，應(yīng)盡早抗感染治療(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;對(duì)那些MOF需要長(zhǎng)期監(jiān)護(hù)的患者，可

60、根據(jù)生物標(biāo)志物水平的變化指導(dǎo)抗真菌治療(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,顱內(nèi)高壓的管理▲ 對(duì)于低度腦病的ALF患者，應(yīng)經(jīng)常評(píng)估患者惡化的跡象(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 在Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)肝性腦病患者中，應(yīng)進(jìn)行氣管插管以提供安全環(huán)境并預(yù)防誤吸所致感染，另外，

61、要定期監(jiān)測(cè)反映顱內(nèi)高壓的指標(biāo)(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;TCD是一種有效的非侵入性監(jiān)測(cè)工具(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;基于下列≥1個(gè)變，包括進(jìn)展到Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)HE、接受氣管插管和機(jī)械通氣、且被認(rèn)為是顱內(nèi)高壓(ICH)高危人群應(yīng)考慮接受有創(chuàng)ICP監(jiān)測(cè)：(1)存在超急性和急性表現(xiàn)的年輕患者；(2)初始干預(yù)措施治療后(RRT和補(bǔ)液)，血氨水平并未降低且超過(guò)150～200 mol/L；(3)腎功能受損的患者；(4)接受

62、升壓藥物支持治療(>0.1lg?kg-1?min-1)的患者(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;短期過(guò)度換氣所致ICP激增，可考慮甘露醇或高滲鹽水(同時(shí)監(jiān)測(cè)SjvO2以防止過(guò)度換氣和腦缺氧的風(fēng)險(xiǎn))。亞低溫和吲哚美辛可考慮在難以控制的顱內(nèi)高壓中應(yīng)用，而后者僅在腦充血的情況下應(yīng)用(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))。目標(biāo)是維持血氨＜100 mmoL/ L、ICP＜20 mmHg 和CPP＞50 mmHg。,王宇明. 2017年EASL

63、臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,特殊器官管理,肝性腦病（HE）積極去除誘因，如糾正水電解質(zhì)酸堿失衡、止血、抗感染等；減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成與吸收，如口服乳果糖、益生菌制劑，口服利福昔明、甲硝唑等抗生素；視情況選擇精氨酸等降氨藥物以及酌情應(yīng)用支鏈氨基酸。對(duì)于3 /4 期HE，需要?dú)夤懿骞鼙Ｗo(hù)氣道，降低誤吸風(fēng)險(xiǎn)。,駱玲,張瓊方,張大志.

64、急性肝衰竭的治療進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志,2018,34(2):438-443.,人工和生物人工肝臟裝置,▲ 新的肝臟支持系統(tǒng)(生物人工肝或吸附劑型人工肝)應(yīng)僅僅用于隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)中的患者隊(duì)列(證據(jù)Ⅱ-1級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;RCT中的TPE可改善無(wú)移植ALF患者的生存質(zhì)量，并可調(diào)節(jié)免疫功能障礙(證據(jù)I級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 對(duì)于接受早期治療且最終不會(huì)接受肝移植的患者，血漿交換可能會(huì)有更大的益處

65、(證據(jù)I級(jí)，推薦2級(jí))。,王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-249.,肝移植,肝移植預(yù)后評(píng)估和移植標(biāo)準(zhǔn)▲ 預(yù)后評(píng)估不僅應(yīng)在移植中心進(jìn)行，而且還應(yīng)在首診地區(qū)進(jìn)行，這是因?yàn)楸仨毐M早作出患者轉(zhuǎn)移到專科中心的安排(證據(jù)Ⅲ級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 肝性腦病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的預(yù)后意義，一旦發(fā)生提示肝功能嚴(yán)重受損。對(duì)于

66、SALF患者，甚至低度腦病亦可能表明預(yù)后極差(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí))。▲ 嚴(yán)重肝損傷、肝外器官功能衰竭和亞急性發(fā)作的患者預(yù)后較差(證據(jù)Ⅱ-3級(jí)，推薦1級(jí))?！?#160;符合Clichy或皇家學(xué)院(King’s College)標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)考慮肝移植(證據(jù)Ⅱ-2級(jí)，推薦1級(jí)),王宇明. 2017年EASL臨床實(shí)踐指南《急性(暴發(fā)性)肝功能衰竭的管理》解讀 [J]. 中華臨床感染病雜志,2017,10( 4 ): 241-