急性藥物性肝損傷機制與進展

1、急性藥物性肝損傷,瑞安市中醫(yī)院蔡晨輝,定義,是指由藥物或其代謝產物所引起的肝細胞毒性損害或肝臟對藥物或代謝產物的免疫過敏反應所致的疾病。急性肝損病程一般在3個月以內。,流行病學,目前藥物肝毒性的臨床流行病學研究尚無前瞻性大樣本用藥人群的研究資料，主要基于回顧性研究結果。美國FDA和各國藥品監(jiān)管部門都統(tǒng)一認為，如果藥物性肝損傷發(fā)生率在1%左右，則被認為具有明顯的肝毒性，例如異煙肼。對大多數已上市應用的其他藥物而言，導致肝損傷的危險性

2、僅在1/1萬～1/10萬，少數甚至在1/10萬～1/100萬，這種肝毒性的潛在危險性只有在新藥上市后廣泛應用的過程中才能顯現出來,900種以上的藥物明確可以導致藥物性肝損傷草藥同樣可以導致嚴重的藥物性肝損傷,引起肝損傷的藥物分類,抗結核藥32.7%中草藥23.4%抗腫瘤藥 10.9%解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%抗霉菌藥6.3%抗生素 6.1%心血管藥3.0%激素類藥 2.6%抗病毒藥1.5 %內分泌藥1.3%其他 3.

3、3%,,中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%). 【遼寧】 — 陳昶銘. 世界華人消化雜志, 2008, 16 (22): 2525.抗結核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%). 【海南】 —周世明.中國臨床醫(yī)學, 2004, 11(4): 494.

4、抗結核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%). 【成都】 —白浪. 寄生蟲病與感染性疾病, 2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%). 【北京】 —賈繼東. 肝臟, 2005,10(3): 174.,藥物名稱發(fā)生頻率主要病變

5、毒性機制 潛伏期對乙酰氨基酚劑量相關 壞死 直接毒作用 1～3天阿司匹林 劑量相關 壞死（局灶） 直接毒作用 數周 雙氯芬酸少見 壞死 免疫易感性 數周~數月,,,,鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥肝毒性,對乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損； ＞5g肝損發(fā)生率很小； ＞10g引起肝功能衰竭；,藥物代謝,,,藥物在

6、體內的代謝分為兩相。第一相為氧化反應，主要由細胞色素P450系統(tǒng)參與，將非極性的脂溶性藥物,通過氧化、還原和水解等反應，代謝為含極性基團的水溶性代謝產物；解毒酶被抑制或增強毒性的酶被誘導即可使藥物蓄積引起肝損傷。第二相為結合反應，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽參與，將上述代謝物代謝為高水溶性易于排泄的代謝產物。,細胞色素P450（CYP450）氧化酶是參與藥物代謝最主要的肝藥酶，有許多同工酶，目前已發(fā)現人類CYP有28種同工酶，主要分布于線粒體

7、、微粒體或兩者皆有。CYP450有明顯個體差異，具有相當大的遺傳多態(tài)性。由于遺傳多態(tài)性，藥物代謝的表型不同，即強(正常)代謝型(EM)、弱(慢)代謝型（PM）、中間代謝型（IM）、超快代謝型（UM），PM者與EM比較藥時曲線下面積(AUC)可提高10~100倍，常規(guī)藥量即可出現不良反應，應引起臨床重視。因此，CYP450遺傳的多態(tài)性直接影響藥物的代謝途徑和代謝速度，從而影響藥物的療效和安全性。,32,,藥物性肝損傷的機制,藥物,,直接細

8、胞應激反應,直接線粒體功能抑制,藥物,直接細胞應激反應,直接線粒體功能抑制,免疫反應,外源性途徑,環(huán)境因素年齡、性別、飲酒、潛在疾病,遺傳因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗體，TNF-A,線粒體DNA突變,細胞凋亡,細胞壞死,初始損傷,,線粒體通透性轉變,,肝細胞死亡,內源性途徑,1.Suk KT et al. Clinical and Molecular Hepatology 2012;1

9、8:249-2572.李子俊等.中華肝臟病雜志.2012;20(3):163-166 3.賴榮陶等.中華醫(yī)學雜志.2012;92(25):1789-1792,一、細胞膜損傷與鈣平衡破壞,肝細胞的許多重要的生理代謝與胞內鈣濃度有關，而細胞內離子平衡需要消耗能量的過程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。藥物及其代謝產物可與蛋白質等大分子物質共價結合或造成脂質過氧化，使細胞內Ca等微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，最終導致肝細胞死亡。,二、膽汁淤積和膽小管

10、損害,藥物分泌：藥物影響細胞膜運載膽鹽的相關受體，細胞膜的流動性，NA-K-ATP酶活性，離子交換等過程，破壞細胞骨架和細胞膜完整性。蛋白同化激素可影響微粒體藥酶的羥化作用發(fā)生障礙，從而使毛細膽管的膽汁淤積。,三、CYP450酶的誘導、抑制、及遺傳多態(tài)性,CYP450酶的誘導、抑制與DILI的發(fā)生最為密切。相關機制：1.激活產生的親電子基、自由基、氧基等代謝產物，對細胞膜和其他細胞組分的毒害作用；2.中間代謝產物與多種蛋白質和DNA組成

11、的復合物的抗體，引起自身免疫性肝損傷。目前已被證實有200多種藥物誘導肝藥酶作用，包括巴比妥、螺內脂、利福平。,三、CYP450酶的誘導、抑制、及遺傳多態(tài)性,與肝藥酶誘導相比，肝藥酶的抑制有更大危險性。特別對肝藥酶依賴程度高的藥物。機制如下：1.可逆性競爭，如紅霉素和酮康唑競爭結合CYP3A，可使需上述酶代謝的藥物代謝異常，如環(huán)孢素；2.可逆性競爭；3.不可逆競爭；4.干擾蛋白質合成，抑制CYP450合成，如金剛浣胺。,四、線粒體損傷,

12、藥物或其代謝產物直接損傷線粒體結構、DNA合成，能夠破壞脂質過氧化和肝細胞氧化能量的產生，導致肝細胞小泡脂肪變性，并通過內源性及外源性炎癥通路介導肝細胞凋亡或壞死，壞死組織同時釋放炎癥介質加重細胞損傷。,五、免疫機制,免疫介導性肝損傷既可通過產生特異性抗體激發(fā)體液免疫，也可通過抗體依賴細胞毒作用或其他機制激發(fā)細胞免疫，或者同時激發(fā)兩條途徑損傷肝臟。,六、其他因素,除了肝細胞，肝臟中其他細胞也可成為藥物作用靶點。,常見引起各分型肝損藥物,

13、肝細胞型：對乙酰氨基酚、異煙肼。膽汁淤積型：別嘌醇、阿莫西林克拉維酸鉀、紅霉素。變態(tài)反應型：苯妥英鈉、非甾體類。脂肪肝型：糖皮質激素、四環(huán)素。 （見于8年制內科學2013年版）,藥物性肝損傷的診斷,缺乏特異的臨床征象或檢測方法。診斷成立必須同時具備以下三點： 1.用藥史； 2.肝損傷； 3.藥物與肝損傷之間的因果關系。,2014年中國(診斷標準

14、),,①與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期,②停藥后異常肝臟生化指標迅速恢復的臨床過程,,③排除其它病因或疾病所致的肝損傷,,,,,,,初次用藥：5～90天(特異質反應<5d),停藥后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天,,符合以上診斷標準的①＋②＋③，或前3項中有2項符合，加上第④項，均可確診為藥物性肝損傷。,,,HC:8天內ALT峰值下降>50％(高度提示) 30天內下降≥50％(重要提示

15、),淤膽型或混合型于停藥30-60天ALP或TB開始明顯改善，淤膽型患者的ALP、TB180天內下降≥50％ (提示),,④再次用藥反應陽性，有再次用藥后肝損復發(fā)史，肝酶活性活性水平升高》2倍。,藥物與肝損因果關系,1993年Danan的量化評分表即（Roussel Uclaf Causality Assessment Method( RUCAM) RUCAM評分表；1997年Maria的臨床診斷量表（clinical diagnos

16、tic scale，CDS）；2014年中華醫(yī)學會消化病學關于急性藥物性肝損傷臨床診治建議。,1993年RUCAM評分表,,,,RUCAM,2014年中國(排除標準),。,,,③有導致肝損傷的其它病因或疾病的臨床證據,,①不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期,②停藥后肝臟生化異常升高的指標不能迅速恢復,如果具備第③項，且具備①②兩項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相關性，可臨床排除藥物性肝損傷。,用藥前發(fā)生肝損傷停藥后發(fā)生肝損傷:

17、HC＞15天，CS/MIXED＞30天,HC:30天內下降＜50%；CS/MIXED:180天內下降＜50%。,,,,藥物性肝損傷的分類 （專家共識會議意見，2014）,膽汁淤積性：ALP>2×ULN、ALT正常或同期ALT/ALP≤2,組織學特點：毛細膽管型膽汁淤積。,混合性：ALT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，組織學特點：以上兩者混合

18、。,,,,,,肝細胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，組織學特點：肝細胞壞死伴匯管區(qū)嗜酸性粒細胞、淋巴細胞浸潤。,肝損傷：ALT或CB>2×ULN； 或AST、ALP、TB聯合升高，其中至少一項>2×ULN,診斷藥物性肝損傷的主要困難,在患有慢性肝病者中難以確定現癥肝損傷的病因是藥物；需用藥物治療的疾病本身可出現肝臟生化異常；聯合應用幾種有潛在肝毒

19、性藥物時難以分辨是何種藥物導致；使用被認為無肝毒性藥物時難以獲得有關藥物的參照資料；難以獲得藥物處方資料如自我服藥、老年人遺忘是否服藥等； 在急性、亞急性重癥肝炎沒有時間分析與藥物之間時間關系。,藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議,肝臟血清生化指標是臨床監(jiān)測藥物肝毒性的重要方法，需要在用藥過程酌情確定臨床生化監(jiān)測方案。對于未曾報道過有明顯肝毒性的藥物，一般不需要監(jiān)測；對于有肝毒性可能的藥物（如抗結核藥物或抗甲狀腺藥

20、物等），需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清生化指標，尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。,藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議,對于血清轉氨酶升高達到正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測肝臟血清生化指標的動態(tài)變化(48～72h復查ALT、AST、ALP、TBL,以確定是否異常；初始每周復查2 ～3次，如果異常肝臟血清生化指標穩(wěn)定或下降，則可改為1次/ 1～2周，直至恢復正常)；如果血清轉氨酶水平繼續(xù)升高，或血清轉

21、氨酶大于正常值上限10倍，則肯定為急性肝損傷，需要立即停藥觀察。,治療方法,缺乏特異的治療措施。輕者在停藥后或經一般對癥處理后可很快好轉，重者則需住院治療。,治療方法,對于有明顯臨床表現和（或）出現中毒癥狀的患者，宜嚴密監(jiān)護病情的發(fā)展，并采取以下措施：（1）治療的關鍵是停用和防止再使用引起肝損傷的藥物，而且也應盡可能避免使用與致病藥物在生化結構和（或）藥物作用屬于同一類的藥物 。（2）誤服大量肝毒性藥物的患者，宜早期洗胃、導瀉，

22、并加用吸附劑，以清除胃內殘留的藥物，可用血液透析、利尿等措施，以促進其排泄和清除；,治療方法,（3）加強支持療法，維持內環(huán)境穩(wěn)定，維護重要器官功能，促進肝細胞再生。（4）應用特殊解毒劑和（或）防治肝損傷藥物（如還原型谷胱甘肽，S-腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰膽堿，甘草酸制劑，雙環(huán)醇等）。 防治肝損傷藥物種類繁多，但多數藥物的治療效果尚需進行循證醫(yī)學研究評價。 目前認為，早期應用N-乙酰半胱氨酸可有效治療乙酰氨基酚中毒性肝損傷，對

23、于明顯淤膽或瘙癢的患者可應用熊去氧膽酸。,病列分析,患者，男，42歲，因“抗結核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19

24、×108 。鄭﹡﹡，男，42歲，因“抗結核治療4月后疲乏、納差、尿黃1月，加重10余天”收入院。5年發(fā)現HBsAg(+)，間斷有肝功輕度異常。入院后肝功：TB121.3umol/L，DB89umol/L，ALB30g/L，ALT3258U/L，AST1703U/L。PTA25.1%。兩對半： HBsAg(+)， HBeAg(-)， HBeAb(-)， Anti-HBc(+)。HBV-DNA2.19×108 。2

25、周后查肝功：TB499.3umol/L，DB248.3umol/L，ALB35g/L，ALT236U/L，AST107U/L。PTA25.1%。1月后查HBV-DNA5.73×103 ，肝功肝功：TB220.0umol/L，PTA56.8%。,病例分析,診斷：1.慢重肝（乙型），2.藥物性肝炎，3.肺結核。入院后給予大劑量甘利欣、促肝細胞生長素、還原型谷胱甘肽等護肝治療。同時給予拉米夫定0.1 qd抗病毒治療。3