藥物性肝損傷診治指南解讀

1、背景,藥物性肝損傷（Drug-Induced Liver Injury，DILI）是指處方或非處方化學(xué)藥、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料所誘發(fā)肝損傷。,DILI的定義：,全球首個(gè)關(guān)于DILI的臨床指南頒布,2014.6美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（ACG）涉及DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面膳食補(bǔ)充劑（HDS）引起的DILI慢性肝?。–LD）中的D

2、ILI問(wèn)題,中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)首部DILI臨床診治指南頒布,2015年10月25日正式發(fā)布，北京,背景流行病學(xué)危險(xiǎn)因素發(fā)病機(jī)制臨床分型和表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和病理檢查診斷、鑒別診斷治療預(yù)后預(yù)防、管理和展望,流行病學(xué),DILI在一般人群中的發(fā)病率很難估算。 在發(fā)達(dá)國(guó)家，DILI發(fā)病率估計(jì)介于1/100 000～20/100 000或更低 。在我國(guó)以往缺乏大規(guī)模、面向普通人群的DILI發(fā)病率等流行病學(xué)研究。目前

3、正在進(jìn)行全國(guó)性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查。我國(guó)傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）和膳食補(bǔ)充劑（DS）應(yīng)用廣泛，宿主因素（基因多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類基礎(chǔ)肝病、糖尿病、HIV感染、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等）、藥物因素（化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程及聯(lián)合用藥等）和環(huán)境因素（過(guò)量飲酒等）均可影響宿主對(duì)DILI的易感性。不同藥物可導(dǎo)致相同類型的肝損傷，同一種藥物在不同人群中也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷。,流行病學(xué),引起DILI的藥物：已知全球有110

4、0多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見(jiàn)的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和 TCM-NM-HP-DS 等。,遺傳背景相關(guān)的危險(xiǎn)因素藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性,能否用于臨床，尚需大樣本、設(shè)計(jì)良好的臨床研究驗(yàn)證,非遺傳背景相關(guān)的危險(xiǎn)因素,高齡可能是易感因素女性可能對(duì)米諾環(huán)素、甲基多

5、巴易感，易于呈自免肝（AIH）的特點(diǎn)有基礎(chǔ)肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素。藥物的化學(xué)性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用?？捎绊?DILI 的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局酗酒可增加個(gè)體對(duì)甲氨蝶呤、對(duì)乙酰氨基酚（APAP）、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性,由于目前并無(wú)證據(jù)證明某一個(gè)因素是所有DILI的主要風(fēng)險(xiǎn)，因此，指南未提出專門(mén)的推薦意見(jiàn),肝臟對(duì)藥物毒性的耐受性

6、、適應(yīng)性和易感性,●耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)●適應(yīng)性：是指治療期間出現(xiàn)肝損傷生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥后恢復(fù)正常●易感性：是指藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解,發(fā)病機(jī)制,DILI發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果。某些藥物及其代謝產(chǎn)物具有直接肝毒性，并可進(jìn)一步引起免疫和炎癥應(yīng)答等其他肝損傷機(jī)制。藥物代謝酶和HLA等的基因多態(tài)性與某些患者對(duì)特定藥物的肝毒性易感性增加相關(guān)

7、。肝細(xì)胞再生和肝組織的修復(fù)能力是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定因素。外源性炎癥既是DILI的獨(dú)立易感因素，也是DILI進(jìn)展的促進(jìn)因素。而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應(yīng)答，促使DILI進(jìn)展。,發(fā)病機(jī)制,除固有免疫外，針對(duì)藥物及其代謝產(chǎn)物和藥物修飾蛋白的適應(yīng)免疫參與特異質(zhì)性DILI的發(fā)病機(jī)制。目前多認(rèn)為適應(yīng)性免疫攻擊是DILI發(fā)生的最后共同事件。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERSR）是一種自穩(wěn)性適應(yīng)性反應(yīng)，但持久且過(guò)強(qiáng)的ERSR將促進(jìn)肝損傷。氧

8、化應(yīng)急可通過(guò)多種機(jī)制引起肝損傷。而肝細(xì)胞線粒體既是肝內(nèi)活性氧的主要來(lái)源，也是易受氧化應(yīng)激攻擊的細(xì)胞器之一，線粒體受損必將進(jìn)一步促進(jìn)肝損傷。藥物可通過(guò)多種信號(hào)通路誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡、壞死和自噬性死亡等。應(yīng)開(kāi)展我國(guó)的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和生物樣品庫(kù)，為有關(guān)DILI發(fā)病機(jī)制的深入研究提供有價(jià)值的素材和依據(jù)。,DILI臨床分類,基于發(fā)病機(jī)制分型：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（免疫特異質(zhì)型DILI 、遺傳特異質(zhì)型D

9、ILI ）固有型 DILI（藥物的直接肝毒性）：是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴 性，通?？深A(yù)測(cè)。特異質(zhì)型DILI：藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳多態(tài)性。發(fā)生機(jī)制涉及藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄、免疫反應(yīng)及損傷后的修復(fù)能力等。其深層次原因與機(jī)體特異的基因多態(tài)性相關(guān)。,基于病程分型,急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個(gè)月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門(mén)靜脈高壓或慢性肝損傷的

10、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù),,基于受損靶細(xì)胞分型,肝細(xì)胞損傷型ALT>3N或R值>=5膽汁淤積型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管損傷型,R值=,ALT最高實(shí)測(cè)值（首次）/正常上限 ALP最高實(shí)測(cè)值（首次）/正常上限,,不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個(gè)體中也可能引起不同類型的肝損傷,,●肝血管損傷型DILI肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）紫癜性

11、肝?。≒H）巴德-基亞里綜合征（BCS)特發(fā)性門(mén)靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門(mén)靜脈栓塞肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）,DILI檢查,目前尚缺乏DILI診斷的特異性生物標(biāo)志物。臨床常用血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指標(biāo)來(lái)評(píng)估是否存在DILI及DILI的臨床類型和嚴(yán)重程度。目前僅有吡咯-蛋白加合物對(duì)土三七、N-乙?；?對(duì)-苯醌亞胺（NAPQI）和對(duì)乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物對(duì)APAP引起的肝損傷具有特

12、異性，其他如CK-18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多種新的或潛在生物標(biāo)志物對(duì)DILI診斷和預(yù)后判斷的價(jià)值尚不確定。影像檢查不僅有助于排除其他肝病，結(jié)合用藥史也直接有助于肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)等的診斷。肝活檢有助于進(jìn)一步明確診斷和評(píng)估病損程度。,何時(shí)進(jìn)行肝臟活檢,臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時(shí) 停藥后，生化指標(biāo)仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象 停藥

13、1-3個(gè)月，生化指標(biāo)未降至峰值的50%或更低 懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝?。–LD）時(shí) 長(zhǎng)期使用某些可能導(dǎo)致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤,DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性：涉及幾乎所有肝損傷類型,基于詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略,診斷,推薦意見(jiàn)1、 DILI 臨床診斷目前仍為排他性診斷，應(yīng)結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學(xué)指標(biāo)動(dòng)態(tài)改變的特點(diǎn)、 藥物再刺激反應(yīng)、其

14、他肝損傷病因的排除等進(jìn)行綜合分析。肝活檢組織學(xué)檢查有助于診斷和鑒別診 斷。（1B）推薦意見(jiàn)2、 推薦 RUCAM 因果關(guān)系評(píng)分量表作為臨床實(shí)踐中 DILI 臨床診斷的應(yīng)用量表。＞8 分為極可能（Highly probable），6～8 分為很可能（Probable），3～5 分為可能（Possible），1～2 分為不太可能（Unlikely）， ≤0 分為可排除（Excluded）。（1B）,DILI診斷流程,RUCAM表（國(guó)際共識(shí)

15、會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）－Roussel Uclaf Causality Assessment Method,肝損傷是否歸因于藥物？,RUCAM表（國(guó)際共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）－Roussel Uclaf Causality Assessment Method,>8：高度可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不大可能；≤0：可除外,“可能”的患者是否應(yīng)納入DILI的診斷？,如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？,DILI嚴(yán)重程度分

16、級(jí),● 0級(jí)：無(wú)肝損傷患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)● 1級(jí)：輕度肝損傷 血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBil＜2.5 ULN（2.5 mg/dL或42.75 μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀● 2級(jí)：中度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5 ULN，或雖無(wú)TBil升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。●

17、3級(jí)：重度肝損傷 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5 ULN（5 mg/dL），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)● 4級(jí)：急性肝衰竭 血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10 ULN（10 mg/dL）或每日上升≥1.0 mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭● 5級(jí)：致命 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活,DILI

18、 的診斷評(píng)估方案主要有 Roussel Uclaf 因果關(guān)系評(píng)估法（RUCAM）,RUCAM 由 CIOMS 在 1989 年首次推出，1993 年修改完善（稱為 Danan 方案）。實(shí)踐證明，RUCAM 仍是當(dāng)前設(shè)計(jì)最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準(zhǔn)確率相對(duì)較高的 DILI 診斷工具。其特點(diǎn)是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復(fù)性相對(duì)較好；（2）主次參數(shù)全面且相對(duì)合理客觀；半定量診斷 分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應(yīng)

19、用；（3）對(duì)不同類型 DILI 的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了區(qū)分。其缺點(diǎn)是：有些評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的界定較含糊，需要改進(jìn)參數(shù)和權(quán)重，填表指導(dǎo)應(yīng)更清楚完整。,診斷,推薦意見(jiàn)3、 完整的 DILI 臨床診斷應(yīng)包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM 評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。（1B） 推薦意見(jiàn)4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎(chǔ)上發(fā)生的 DILI、藥物誘導(dǎo)的 AIH 和伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI （AL-DILI）常難以鑒別。應(yīng)詳細(xì)采集用藥史和分析

20、自身免疫指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察臨床治療應(yīng)答及免疫抑制劑停藥后的反應(yīng)，必要時(shí)行肝組織學(xué)檢查加以鑒別。（2C）推薦意見(jiàn)5、有基礎(chǔ)肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應(yīng)用具有潛在肝毒性的藥物時(shí)應(yīng)注意更密切的監(jiān)測(cè)。 診斷 DILI 時(shí)應(yīng)十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細(xì)甄別肝損傷的最可能原因，以便正確 治療。（1B）,診斷規(guī)范格式,完整的DILI診斷應(yīng)包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果及嚴(yán)重程度分級(jí)。 如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損

21、傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。,需與引起肝臟生化學(xué)異常的其他疾病鑒別,,治療,基本治療原則及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；根據(jù) DILI 的臨床類型選用適當(dāng) 的藥物治療；ALF/SALF 等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。,,推薦意見(jiàn)6、 DILI 的首要治療措施是及時(shí)停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物，對(duì)固有型 DILI 可停藥或減

22、少劑量。（1A）推薦意見(jiàn)7、為避免貿(mào)然停藥可能導(dǎo)致原發(fā)疾病加重的風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA藥物臨床試驗(yàn)中的停藥標(biāo)準(zhǔn)可供參考（出現(xiàn)下 列情況之一）：（1）血清 ALT 或 AST＞8 ULN；（2）ALT 或 AST＞5 ULN，持續(xù) 2 周；（3）ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；（4）ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐 漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）。（1B）推薦意見(jiàn)8、

23、 對(duì)成人藥物性 ALF和SALF早期，建議盡早選用 N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按 50～150 mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。（1A）對(duì)于兒童藥物性 ALF/SALF，暫不推薦應(yīng)用 NAC。（2B）,,推薦意見(jiàn)9、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于 DILI 的治療應(yīng)十分謹(jǐn)慎，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風(fēng)險(xiǎn)。 宜用于治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的 DILI。伴有自身免疫特征的 AIH 樣 DILI（AL-DILI）多對(duì)糖皮

24、質(zhì)激素治 療應(yīng)答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復(fù)發(fā)。（1B）推薦意見(jiàn)10、異甘草酸鎂可用于治療 ALT 明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型 DILI。（1A）,,推薦意見(jiàn)11、輕-中度肝細(xì)胞損傷型和混合型 DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊 或復(fù)方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型 DILI 可選用熊去氧膽酸（UDCA） 或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持（2B）。不

25、推薦 2 種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少 DILI 的發(fā)生。（2B）推薦意見(jiàn)12. 對(duì)藥物性 ALF/SALF 和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）,異甘草酸鎂獲批針對(duì)急性DILI的適應(yīng)癥,全國(guó)30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過(guò)800余例DILI患者生物樣本的儲(chǔ)存,全球首獲DILI適應(yīng)癥的藥物，為DILI的干預(yù)性研究做了有益的探索,III期研究設(shè)計(jì),采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽(yáng)性藥平行對(duì)照

26、設(shè)計(jì)。合格受試者按3：1比例隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別接受試驗(yàn)藥異甘草酸鎂注射液和對(duì)照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。,ALT、AST下降中位數(shù)比較,IU/L,兩組ALT、AST（IU/L) 中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P<0.0001）,FAS（ALT） 試驗(yàn)組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/

27、L)。 對(duì)照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。,FAS（AST） 試驗(yàn)組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。 對(duì)照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點(diǎn)時(shí)的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。,主要指標(biāo),DILI的預(yù)后,急性

28、DILI 患者大多預(yù)后良好。慢性 DILI 的預(yù)后總體上好于組織學(xué)類型相似的非藥物性慢性肝損傷。 膽汁淤積型 DILI 一般在停藥 3 個(gè)月～3 年恢復(fù)；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴(yán)重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預(yù)后不良。藥物性 ALF/SALF 病死率高。 推薦意見(jiàn)13、Hy’s法則對(duì)判斷DILI預(yù)后有重要參考價(jià)值。若在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應(yīng)高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問(wèn)題。（1B） Hy’s法則核心內(nèi)容

29、：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗(yàn)中有患者 出現(xiàn)血清 ALT 或 AST＞3 ULN 和 TBil＞2 ULN 的肝細(xì)胞性黃疸，則約 10%可發(fā)展為 ALF。,DILI的預(yù)防、管理與展望,推薦意見(jiàn)14、據(jù)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理的不同目標(biāo)，采取不同的策略和方法，包括識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測(cè)基線和后續(xù)肝臟生化指標(biāo)的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風(fēng)險(xiǎn)。（1B）推薦意見(jiàn)15、臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格按照病情需要和藥品說(shuō)明書(shū)處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁

30、忌。加強(qiáng)針對(duì)公眾的健康教育和風(fēng)險(xiǎn)管理，警惕TCM-NM-HP-DS的其安全無(wú)毒的錯(cuò)誤觀念，警惕民間偏方、潛在不良反應(yīng)，促使改變驗(yàn)方及有毒植物等的肝毒性。（1B）,,推薦意見(jiàn)16、HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)平臺(tái)的建立、發(fā)展、完善和應(yīng)用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對(duì)DILI的認(rèn)知，在臨床實(shí)踐和科研中可充分加以運(yùn)用。（1B）,展望,1）DILI 大數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建、完善和合理應(yīng)用。2）開(kāi)展更多術(shù)語(yǔ)定義明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、設(shè)計(jì)

31、規(guī)范、具有良好可比性的大規(guī)模、多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照和合理干預(yù)的臨床研究，推進(jìn)對(duì) DILI 病因、自然史、臨床表型、治療及預(yù)后的深入理解3）應(yīng)用基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)及代謝組學(xué)等“組學(xué)（-omics）”技術(shù)評(píng)估 DILI 發(fā)病前后及個(gè)體之間相關(guān)遺傳學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)及生物化學(xué)事件的變化，對(duì)海量信息進(jìn)行科學(xué)的統(tǒng)計(jì)處理，探討 DILI 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及調(diào)控模式的特異性上游事件和非特異性下游事件的發(fā)生條件及其內(nèi)在關(guān)聯(lián)，推動(dòng)對(duì)DILI

32、發(fā)病機(jī)制的深入研究，并從中篩選具有良好敏感性和特異性的“DILI 易感性 BM”和“DILI 特異性 BM”，以便早期識(shí)別對(duì)特定藥物的潛在易感者、適應(yīng)者和耐受者，提高對(duì) DILI 進(jìn)行預(yù)測(cè)、預(yù)警、預(yù)防和診斷、評(píng)估及預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性。4）不同病因所致肝損傷的共性和個(gè)性問(wèn)題。5）基于新的診斷標(biāo)志物研發(fā)新的 DILI 診斷量表或評(píng)估系統(tǒng)，突破目前方法的局限性。6）研發(fā)更適合中國(guó)人群的 DILI 生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，優(yōu)化發(fā)生 DILI 后的停