藥物性肝病發(fā)病機(jī)制及診治

1、藥物性肝病發(fā)病機(jī)制及診治,福建省立醫(yī)院內(nèi)科陳登登,,藥物性肝病drug－induced liver damage，DILD 進(jìn)入21世紀(jì)，供人類應(yīng)用的藥品和保健品已達(dá)3萬(wàn)種以上，加上食品添加劑和環(huán)境污染物質(zhì)，人類正暴露于6萬(wàn)種以上化學(xué)物質(zhì)的威脅中。 這些外因性化學(xué)物質(zhì)，多在肝臟各種酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄詮?qiáng)的物質(zhì)由腎或膽管系統(tǒng)排出。,普通藥理學(xué)將有活性的藥物降低活性或使其完全失活的代謝過(guò)程稱為解毒(detoxi

2、cation)和滅活(inactivation)。但機(jī)體內(nèi)藥物經(jīng)代謝反應(yīng)不僅限于失活，很多藥物在機(jī)體內(nèi)首先進(jìn)行代謝性活化(metabolic activation)反應(yīng)。這些藥物前體被激活后多數(shù)毒性下降，但也有活化后代謝產(chǎn)物毒性增加，如這些活化中間體過(guò)度生成，與細(xì)胞成分結(jié)合后可引起臟器損傷。,一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化,第一相 氧化還原反應(yīng) 機(jī)體向母藥加入極性基團(tuán) (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使藥物極性增

3、強(qiáng)，或使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團(tuán)。水解反應(yīng)將脂類及酰胺類分解為開放的極性基團(tuán)。第二相 氧化、還原和水解產(chǎn)物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配對(duì)結(jié)合，使親脂性化合物更具極性。繼而這些極性的代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁 (> 0.4 nm)或尿液 (< 0.2 nm)排出。第三相 藥物從細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。在肝細(xì)胞中，由小管膜上的運(yùn)載體（如MDR2）完成。,上述藥物代謝反應(yīng)與眾多酶系相關(guān)，細(xì)胞色素P450

4、(cytochrome P450，以下稱CYP)的氧化反應(yīng)極為活躍，幾乎能代謝所有脂溶性藥物，但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生有毒性的活性代謝中間產(chǎn)物。由于肝臟的CYP活性為其他臟器的數(shù)十倍，藥物有害反應(yīng)最易發(fā)生在CYP的重要酶系而導(dǎo)致藥物性肝病。,二、藥物性肝損害機(jī)制,藥物性肝病可區(qū)分為可預(yù)測(cè)性和不可預(yù)測(cè)性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來(lái),由于對(duì)新藥的篩選越來(lái)越嚴(yán)格、對(duì)藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)更加嚴(yán)密,臨床上直接肝細(xì)胞毒性藥物引起的肝病比例下

5、降。,大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測(cè)性,其發(fā)生機(jī)制又可以分為:代謝異?！x特異質(zhì) (metabolic idiosyncrasy)過(guò)敏反應(yīng)——過(guò)敏特異體質(zhì) (hypersensitive idiosyncrasy),越來(lái)越多的證據(jù)表明，特異體質(zhì)與個(gè)體的細(xì)胞色素P450（CYP450）遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。由于遺傳多態(tài)性的存在,在不同的種族人群中分別表現(xiàn)出對(duì)藥物代謝的各種表型,即:

6、超快代謝 ultra rapid metabolizer, UM強(qiáng)(快)代謝 extensive metabolizer,EM中間代謝 intermediate metabolizer, IM弱(慢)代謝 poor metabolizer, PM,CYP遺傳缺損表型為弱代謝型(PM)者，即使用常規(guī)劑量藥物也會(huì)出現(xiàn)副作用，與強(qiáng)代謝型（EM）相比較，弱代謝型的藥時(shí)曲線下面積*可升高10

7、～100倍。 *(AUC藥量 ×時(shí)間/容積，mg?h?L-1),（一）與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害機(jī)制,正常情況下經(jīng)過(guò)CYP450酶催化后失活的那些藥物，由于種種原因?qū)е翪YP450酶活性降低或消失，那么未經(jīng)代謝的原藥勢(shì)必在體內(nèi)過(guò)量蓄積形成中毒，藥物本身對(duì)CYP450 酶的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素。CYP450 酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物。這類物質(zhì)對(duì)細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組份有化學(xué)毒性。產(chǎn)生了P450

8、 中間代謝物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復(fù)合物的抗體。,以胰島素增敏劑噻唑烷酮(thiazolidone) 類的曲格列酮(trogitazone,美國(guó)商品名為Rezulin)為例： 在日本自1997年3月上市至同年12月,約有15萬(wàn)2糖尿病人接受治療，其間包括肝功衰竭致死在內(nèi)的肝損害病例不斷發(fā)生，引起日本國(guó)內(nèi)緊急安全通報(bào)。美國(guó)同期約50萬(wàn)人接受該藥治療，同樣受到FDA高度關(guān)注。2000年3 月該藥被禁用，至此，日本國(guó)內(nèi)用藥者已多

9、達(dá)19萬(wàn)人，因肝損害入院治療153例，死亡8例。,曲格列酮肝損中，CYP2C19*2等位基因變異占46%。最近發(fā)現(xiàn)這些患者谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)亦存在遺傳多態(tài)性, GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與ALT和AST升高密切相關(guān)。,（二）藥物性肝損害的免疫機(jī)制,與藥物的直接毒性肝損害相比，過(guò)敏反應(yīng)，即免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害有以下特點(diǎn)：不可預(yù)測(cè)性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無(wú)關(guān)；在實(shí)驗(yàn)動(dòng)

10、物模型上常無(wú)法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。,以下幾點(diǎn)支持藥物性肝損害與免疫介導(dǎo)有關(guān)：使用過(guò)某種藥物后,出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)；血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、非器官特異性的自身抗體陽(yáng)性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體；肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫形成等。,(三) 藥物性肝損害的氧應(yīng)激機(jī)制,活性氧體系（reactive oxygen species, ROS)就是各種

11、活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物,氧自由基）及其他自由基總稱。因此，ROS為原子核外層電子軌道有單個(gè)不配對(duì)電子的原子團(tuán)和分子的總稱。很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。 線粒體電子傳遞系高效率產(chǎn)生ATP，也產(chǎn)生少量O2-，使其膜處于氧應(yīng)激狀態(tài)。線粒體基質(zhì)富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2- 轉(zhuǎn)化為H2O2 。H2O2由谷胱甘肽過(guò)氧化物酶還原為水而解毒，H2O2蓄積，生成高活性的?OH，誘發(fā)細(xì)胞傷害。,,廣州市第八人民醫(yī)院謝敏 24

12、2例藥物性肝病臨床分析,1：抗結(jié)核類 74（30.58%） 7：其他類 11（4.55％） 利福平 異煙肼 乙胺丁醇 抗風(fēng)濕（芬布芬，消炎痛） 3（1.24％）2：抗腫瘤類 52（21.49%） 前列康（康恩貝） 2（0.83％

13、） 環(huán)磷酰胺 甲氨蝶呤 心血管藥（胺碘酮） 1（0.41％） 5-氟尿嘧啶 卡鉑 順鉑 抗震顫麻痹 (多巴絲肼) 1（0.41％）3：中藥類 43（17.77%） 抗麻風(fēng)藥物 1（0.41％）

14、 治療惡性腫瘤 、子宮肌 去痛片(索米痛片) 1（0.41％） 瘤、皮膚病及用于排石及 毒品 (海洛因) 1（0.41％） 減肥等的復(fù)方中藥部分含 麻醉藥物(甲氧氟烷) 1（0.41％） 黃藥子及蒼耳子等

15、 8：抗精神病類 10 （4.13％）4：抗甲亢類 14（5.79％） 百憂解（氟西?。^乃靜 甲硫咪唑 丙硫氧嘧啶 氯丙嗪 三唑安定5：降脂、養(yǎng)顏類 14（5.79％） 9：抗癲癇類

16、 6（2.48％） 力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯 卡馬西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸納 排毒養(yǎng)顏膠囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病類 4（1.65％）6：性激素類 11(4.55%) 達(dá)美康 優(yōu)降糖 降糖靈（苯乙雙胍） 口服避孕藥 黃體酮 康力龍

17、 11：抗生素類 3（1.24％） 司坦唑醇） 甲基睪丸酮 氯霉素 羅紅霉素 酮康唑,三、藥物性肝損害的分型,20世紀(jì)70年代已認(rèn)識(shí)到藥物可誘導(dǎo)與自身免疫性肝炎（AIH）極為相仿的肝損傷，現(xiàn)已知大多數(shù)藥物性慢性肝炎與AIH相關(guān)，故不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮到藥物誘導(dǎo)的AIH，病人所服用的任何藥物均應(yīng)懷疑。慢性藥物性

18、肝炎分類應(yīng)充分考慮其與AIH的相似性特點(diǎn)，因此參照了AIH的一些相關(guān)特點(diǎn)和標(biāo)準(zhǔn)分為四型。,（一）I 型慢性藥物性肝炎,此型為經(jīng)典的藥物誘導(dǎo)的慢性肝炎，類似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），現(xiàn)在的發(fā)病率相當(dāng)?shù)?。此病亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其發(fā)病機(jī)制可能是活性代謝物靶向與DNA和肌動(dòng)蛋白結(jié)合引起，而不是與CYP亞型結(jié)合。高球蛋白血癥是該型的重要生化標(biāo)志，氨基轉(zhuǎn)氨酶通常在5~20倍正常上限值，有些病人可達(dá)50倍。

19、早期LE因子和ANA可陽(yáng)性，有些藥物反應(yīng)最早以LE因子陽(yáng)性為特征，目前傾向于與高滴度ANA的關(guān)聯(lián)性，伴抗肌動(dòng)蛋白或其它平滑肌抗體。,（二）Ⅱ型慢性藥物性肝炎,肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗體主要直接針對(duì)CYP亞型或其它微粒體蛋白。血清學(xué)異常類似AIH-2，亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亞型（即CYP2D6）。本型少見高γ-球蛋白血癥。本型尚可由氟烷和異煙肼引起，急性

20、肝炎比慢性肝炎多，還伴有抗細(xì)胞器的抗體。,（三）Ⅲ型慢性藥物性肝炎,該型有組織學(xué)上的慢性壞死性炎癥，但不伴任何自身免疫血清學(xué)標(biāo)志，屬不典型慢性肝炎。部分服用同樣藥物的另一些病人有自身免疫的血清學(xué)特征，可考慮為同一臨床分類。臨床表現(xiàn)往往是單一癥狀，僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，肝活檢才明確診斷，或臨床表現(xiàn)為明顯的急性肝炎，但肝活檢結(jié)果是慢性肝炎。,（四）Ⅳ型慢性藥物性肝炎,該類藥物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的結(jié)果，而不是慢性壞死性炎癥，代表藥物有對(duì)氨

21、基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。,從以上分型可知，不是所有慢性藥物性肝炎者均有自身免疫肝炎的證據(jù)，血清標(biāo)志陰性的病人可能有不同的損傷機(jī)制。一些藥物可產(chǎn)生非肝靶向的自身抗體，如抗甲狀腺和紅細(xì)胞抗體，提示需要更好的診斷思路和方法來(lái)獲取AIH方面的證據(jù)。 慢性藥物性肝損害尚可有脂肪變性、磷脂沉積癥、肝纖維化和肝硬化等表現(xiàn)。,藥源性肝損害的臨床類型,醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIOMS)認(rèn)為：如肝功能異常持續(xù)時(shí)間不超過(guò)3個(gè)月，為“急性肝損傷

22、”； 如肝功能異常持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，為“慢性肝損傷”；而我國(guó)臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細(xì)胞型、肝內(nèi)淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。,急性藥源性肝損害,急性肝炎型：藥物引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害或壞死，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型：主要是藥物引起肝細(xì)胞的脂肪變性，其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性

23、脂肪肝。,急性肝內(nèi)淤膽型：藥物引起膽汁分泌過(guò)程發(fā)生障礙，使膽汁不能到達(dá)十二指腸而返流入血液，臨床上引起明顯黃疸。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎的膽汁淤積型或梗阻性黃疸?；旌闲停河性S多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實(shí)質(zhì)損害和膽汁淤積的兩種病理改變。,醫(yī)學(xué)科學(xué)國(guó)際組織委員會(huì)(CIOMS)認(rèn)為：ALT ≥正常上限的2倍以上可定為“肝損傷”，ALT在正常上限以上至2倍之間為“肝功能異?！?，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)超過(guò)50%時(shí)為“嚴(yán)重肝損傷”。

24、，當(dāng)ALT上升至正常上限2倍以上時(shí)： ALT/ALP≥5，為肝細(xì)胞型 ALT/ALP≤2，為肝內(nèi)淤膽型 ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為混 合型,慢性藥源性肝損害：,慢性肝炎型：臨床表現(xiàn)與病理改變均與肝炎病毒引起的慢性活動(dòng)性肝炎相似。潛伏期較長(zhǎng)，6月～2年，起病緩慢，多在長(zhǎng)期用藥的情況下發(fā)生，有乏力、厭食、肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀，可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的體征，及關(guān)節(jié)痛、

25、皮疹、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)。血清ALT升高，膽紅素升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，γ-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能檢測(cè)到自身抗體。多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)，再次用藥癥狀迅速出現(xiàn)。,慢性肝內(nèi)淤膽型：氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積，臨床有長(zhǎng)期黃疸的表現(xiàn)，肝、脾腫大，肝功能異常，血清ALP和膽固醇明顯增高，結(jié)合性膽紅素增高。慢性脂肪肝型：長(zhǎng)期應(yīng)用生長(zhǎng)激素、腎上腺皮質(zhì)激素、門冬酰胺酶等可引起像長(zhǎng)期飲酒所致的酒精性脂肪肝一樣的病

26、理改變和臨床表現(xiàn)。,肝血管病變型：6-巰代鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁引起血管周圍肝細(xì)胞壞死，繼而引起肝小靜脈阻塞病。肝硬化：以上任何一型肝損害長(zhǎng)期持續(xù)發(fā)展均可演變成為：壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。,其他,無(wú)癥狀性肝腫大：臨床癥狀輕，但有肝臟腫大，輕度ALT和丙種球蛋白升高。病理組織學(xué)改變也很輕，僅有肝細(xì)胞肥大。腫瘤型：有些藥物，如睪丸酮、口服

27、避孕藥可誘發(fā)肝臟良性和惡性腫瘤。影像學(xué)檢查肝內(nèi)有占位性病變。,常見可引起藥物性肝病的中藥,一般性肝損害，如長(zhǎng)期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈菇等；大劑量使用天花粉或注射劑,個(gè)別可出現(xiàn)肝脾腫大。中毒性肝損害，如超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑。肝病性黃疸，如長(zhǎng)期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液。肝臟腫瘤，如 土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物。,臨床表現(xiàn)及

28、實(shí)驗(yàn)室檢查,潛伏期 多有一定的潛伏期。用藥2周內(nèi)發(fā)病者占50%～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80%～90%；3個(gè)月以上發(fā)病者很少。臨床特點(diǎn) 發(fā)熱為早期癥狀，約57%～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀（約60%），皮膚瘙癢（約35%～65%），黃疸（約25%～60%），皮疹（約30%～45%），淤膽型肝炎較多見。有些藥物不僅引起肝臟損害，還可使胃腸、腎、胰等多種臟器受損，如四氯化碳、撲熱息痛等。,

29、實(shí)驗(yàn)室檢查,肝功能 以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn)。其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶和血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少，尿三膽（+）等。末梢血象 常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。,不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)也有差異肝細(xì)胞壞死 類似病毒性肝炎。惡心、嘔吐、納差、黃疸、肝區(qū)疼痛，肝大，ALT、AST明顯增高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)；嚴(yán)重者可致暴發(fā)性肝衰竭。

30、如異煙肼、氟烷和撲熱息痛。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著 大劑量應(yīng)用四環(huán)素可干擾肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使極低密度脂蛋白減少，肝臟分泌甘油三酯受阻，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，成為脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。肝內(nèi)淤膽 睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關(guān)節(jié)丸可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。,酒精性肝損害的實(shí)驗(yàn)室檢查以GGT升高為主要特點(diǎn)。聯(lián)苯雙酯引起的肝損害其主要特點(diǎn)是AST明顯增高，這是其他藥源性肝

31、損害所見不到的。,四、藥物性肝損害的診斷,長(zhǎng)期以來(lái)，有關(guān)藥物性肝病的診斷一直存在困惑發(fā)病時(shí)間存在很大差異，臨床表現(xiàn)與用藥的關(guān)系也常較隱蔽，容易被臨床醫(yī)師忽視。大多數(shù)肝臟病科相關(guān)醫(yī)師的診斷興奮點(diǎn)在常見的病毒性肝炎，或所謂的病因未定的病毒性肝炎，甚或流行一時(shí)的非甲~戊型肝炎，常忽視藥物性肝炎的存在。至今確實(shí)沒(méi)有一個(gè)很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。,評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)仍存在很大爭(zhēng)議，評(píng)價(jià)術(shù)語(yǔ)尚無(wú)確切限定，常用如符合（compat

32、ibie）、提示（suggestive）和無(wú)結(jié)論（inconclusive）等，使其重復(fù)性差。盡管如此，在臨床專家的努力下，近20多年來(lái)有關(guān)藥物性肝炎的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)也不斷地得到修正、演變和發(fā)展。,1997年Maria等在《Hepatology》雜志上發(fā)表了改良的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)表。該標(biāo)準(zhǔn)在用藥與肝損的時(shí)間關(guān)系、除外項(xiàng)目、肝外癥狀和該藥物致肝損害的報(bào)告統(tǒng)計(jì)情況等項(xiàng)目各自量化評(píng)分，以期進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性和可操作性(表2)。此表簡(jiǎn)單易

33、行,但對(duì)長(zhǎng)潛伏期、膽汁淤積型，停藥后演變?yōu)槁院退劳稣吲cDanan評(píng)分表一級(jí)不符合達(dá)47%，二級(jí)不符合達(dá)31%。,,目前歐美傾向于1993年改良Danan評(píng)分表，在此基礎(chǔ)上2003年DDW日本會(huì)議提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(表3),,藥源性肝損害的診斷依據(jù),有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期。潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質(zhì)性者多為1～5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長(zhǎng)則1年以上；有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理或臨床表現(xiàn)，發(fā)病初期

34、可伴有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過(guò)敏表現(xiàn)；停藥后肝損害可有顯著改善；能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；,外周血嗜酸性細(xì)胞增多（＞6％）、假性單核細(xì)胞增多癥存在；免疫學(xué)檢查：應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動(dòng)抑制因子試驗(yàn)及／或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性，與藥源性肝損害有關(guān)的抗胞漿細(xì)胞器自身抗體。藥物敏感試驗(yàn)（+），或藥物激發(fā)試驗(yàn)（+），即：相同藥物再次應(yīng)用又可引起肝損害。肝活組織檢查：肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微

35、泡脂肪肝、嗜酸性白細(xì)胞浸潤(rùn)、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；,藥物與肝損害因果關(guān)系和藥源性肝損害嚴(yán)重程度的判斷,國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織協(xié)會(huì)（CIOMS）于1989年6月12～13日在巴黎召開專門會(huì)議，議定的藥物所致的肝損害的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。并對(duì)其肝損害的命名做了詳細(xì)的規(guī)定(見表4，表5)。,表4. 急性肝細(xì)胞損傷藥物副反應(yīng)起始時(shí)間與因果關(guān)系,提示 相符 不

36、相符 從給藥起 從給藥起 從停藥起 從給藥起 從停藥起初次治療 5～90天 ＜5或＞90天 ≤15天 發(fā)生在給藥前 ＞15天再次治療 1～15天 ＞15天 ≤15天 —— 除緩慢代謝

37、 的藥物外,,,,,,,,表5. 急性淤膽型或混合型肝損傷藥物副反應(yīng)起始時(shí)間與因果關(guān)系 提示 相符

38、 不相符 從給藥起 從給藥起 從停藥起 從給藥起 從停藥起初次治療 5～90天 ＜5或＞90天 ≤1月 發(fā)生在給藥前 ＞1月再次治療 1～90天 ＞90天 ≤1月 —— —— 另外，還要收集患者能排除非藥源性肝損害的資料和結(jié)果，如酒精性肝損傷、病毒性肝炎等。

39、,,,,,,但這些標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于復(fù)雜，不易執(zhí)行。如果在評(píng)價(jià)藥源性肝損害的因果關(guān)系時(shí)，根據(jù)其肝損害發(fā)生的時(shí)間與用藥的關(guān)系, 是否可除外其他原因引起的肝損害和再次用藥是否可再次出現(xiàn)肝損害，綜合CIOMS的意見，進(jìn)行打分，可能較簡(jiǎn)單易行(見表6)。,表6. 藥源性肝損害的因果關(guān)系的評(píng)價(jià),,33：肯定，27～30：很可能，24：可能，18～21：可疑，15：不可能。,表7. 肝損害嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià),鑒別診斷,甲/戊型肝炎 多有

40、肝炎接觸史，經(jīng)常在外就餐或出差史，甲/戊型肝炎在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般3～5天恢復(fù)正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸；藥源性肝損害 一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的同時(shí)發(fā)熱，并出伴有皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等過(guò)敏性表現(xiàn)。,乙/丙型肝炎 多為隱襲起病，多有肝病的家族史或輸血史等；無(wú)用藥史及藥物過(guò)敏史；肝炎病毒學(xué)檢查為陽(yáng)性。自身免疫性肝炎 多見于女性，常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，血沉加快，血清球蛋白明顯升高，自身抗體陽(yáng)性

41、，30％可檢出狼瘡細(xì)胞。,酒精性肝炎 有長(zhǎng)期大量飲酒史，多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害，血清γ-GT明顯升高，AST/ALT升高，戒酒后戒斷反應(yīng)明顯，戒酒后肝病好轉(zhuǎn)；藥源性肝損害 有服藥史，可有皮疹、瘙癢等過(guò)敏性表現(xiàn)，停藥后肝功能好轉(zhuǎn)。,是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害？,治療前無(wú)肝損害或肝損害不明顯，治療后原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)而出現(xiàn)肝損害，多考慮藥源性肝損害；原發(fā)疾病加重時(shí)，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害。發(fā)生肝

42、損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。原來(lái)的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性肝損害；停藥后肝損害不好轉(zhuǎn)，可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害。,五、治療,（一） 停藥 最主要的是立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物, 并注意觀察患者在幾天內(nèi)病情是否得以改善，輕癥病例在停用藥物或脫離暴露后肝損害可很快好轉(zhuǎn)，但也有一些藥物在停藥后幾周內(nèi)病情仍可繼續(xù)加重，并需要數(shù)月的時(shí)間才能康復(fù)。,（二）加強(qiáng)支持療法 臥床休息，給予足夠的

43、熱量與蛋白質(zhì)、維生素類，飲食不佳者靜脈輸注葡萄糖。急性肝損害，仍以支持療法為主，旨在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。每日熱量應(yīng)維持1500～2000kcal，可輸注高滲糖液配制的能量合劑、富含支鏈氨基酸的注射液，以及新型脂肪乳劑，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。,（三）加速藥物的排泄 急性中毒的患者，可通過(guò)洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留的藥物，還可通過(guò)滲透性利尿、血液透析促進(jìn)血液中肝毒性藥物的清除。

44、 （四）一般保肝藥物 多數(shù)藥源性肝損害的治療與病毒性肝炎相 同，采用一般保肝藥 物、維生素類藥物、降 酶藥及對(duì)癥治療等肝功能很快好轉(zhuǎn)。,（五）促進(jìn)黃疸消退 黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類制劑，如甘利欣、強(qiáng)力寧等，該類藥物具有類似皮質(zhì)激素的作用，藥理實(shí)驗(yàn)證明能減輕四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致的急性肝損害，但很少有皮質(zhì)激素所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療。,對(duì)藥物

45、所致的肝內(nèi)膽汁淤積首選——熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid， UDCA）,口服后，大部在回腸內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地吸收，以減少腸肝循環(huán)池中疏水性膽汁酸的吸收；被吸收的UDCA，由肝細(xì)胞攝取后再分泌至膽小管中，與H2CO3的氫離子結(jié)合，促進(jìn)膽汁分泌，增加膽汁流，減少膽栓形成；血清中UDCA含量增加10～20倍，占總膽汁酸鹽成分的40％～50％，而疏水性膽汁酸鹽的含量相應(yīng)減少，從而減少膽汁淤積引起的繼發(fā)性肝損害；免疫調(diào)節(jié)作用

46、。,（六）促進(jìn)肝細(xì)胞再生 急性肝衰竭的治療原則基本上同暴發(fā)性肝炎。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素 能刺激肝細(xì)胞DNA合成及促進(jìn)其再生，200mg/d加于葡萄糖液內(nèi)靜脈滴注。易善力（Essentiale） 必需磷脂（多烯磷脂酰膽堿，PPC），可結(jié)合于肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，對(duì)肝細(xì)胞再生和重建具有非常重要作用，明顯減輕中毒性肝損害的組織學(xué)變化及改善肝功能。重癥者每日用2～4支(250mg/支)，稀釋后緩慢靜脈滴注，輕癥者每日1～2支或口服途徑給藥。

47、新鮮凍干血漿：重癥病例可酌情適量輸注新鮮凍干血漿，有助于糾正凝機(jī)制障礙。,（七） 前列腺素E（PGE）,近20年來(lái)年有不少關(guān)于前列腺E（PGE）保護(hù)肝細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)與臨床研究報(bào)導(dǎo)。PGE有E1與E2兩種，二者的生物活性相似。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞并不生成PGE，但它有PGE的受體，是PGE的靶細(xì)胞。離體鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明，PGE2對(duì)四氯化碳致肝細(xì)胞損害有保護(hù)作用。①抑制免疫反應(yīng)；②抑制細(xì)胞毒因子（如四氯化碳）的作用；③提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平

48、，抑制磷酸脂酶活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜及溶酶體膜，防止肝細(xì)胞壞死；④改善肝臟微循環(huán)。,Sheiner在一組前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，觀察了PGE1治療HBV及藥物所致的急性肝衰竭(AHF)的療效，結(jié)果提示：PGE1早期治療有效，一般應(yīng)用200mg/d，加于葡萄糖液內(nèi)靜滴?？梢鸢l(fā)熱及消化道反應(yīng)，使其應(yīng)用受一定限制。其確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。關(guān)于PGE治療藥源性肝損害的前景，有待積累更多的臨床資料。,（八） 腎上腺皮質(zhì)激素,目前仍有爭(zhēng)論以

49、往認(rèn)為，腎上腺皮質(zhì)激素具有解毒、抗炎、利膽及抗過(guò)敏作用，能抑制其免疫反應(yīng)，改善全身癥狀和肝功能，可用于治療藥物引起的急性肝衰竭和和膽汁淤積。近年來(lái)有人根據(jù)臨床實(shí)踐證明激素并不能縮短藥源性肝損害的病程，提高存活率，且可引起許多不良反應(yīng)，故不推薦應(yīng)用。但對(duì)少數(shù)特殊類型的藥源性肝損害，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，卻具有一定的療效。,（九）特殊解毒劑,藥物經(jīng)藥酶系統(tǒng)生成的反應(yīng)性代謝物親電子物質(zhì)及自由基，均在消耗細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathi

50、one， GSH）基礎(chǔ)上發(fā)揮其肝毒性作用。GSH是一種含巰基（-SH）的低分子量化合物，占肝細(xì)胞可溶部分巰基的90％以上，占肝細(xì)胞各種巰基（thiols）總量的30％以上。以兩種形式存在于細(xì)胞內(nèi)：還原型（GSH）占總巰基的95％以上；氧化型（硫醚谷胱甘肽，glutathione sulfide， GSSG），僅占總量的5％以下。肝細(xì)胞內(nèi)的GSH，依賴ATP的參與，經(jīng)二步反應(yīng)合成，第1步在γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶（γ-glutam

51、yl-cysteine synthetase）作用下，谷氨酸與半胱氨酸先合成γ-谷氨酰-半胱氨酸二肽，第二步是在GSH合成酶作用下，甘氨酸殘基與半胱氨酸相連，最終形成γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽，即GSH。,半胱氨酸含有巰基，是GSH的關(guān)鍵組成部分，在GSH合成中起重要作用。GSH具有代謝清除反應(yīng)性代謝物的重要作用，例如GSH與藥物親電子中心結(jié)合時(shí)，即半胱氨酸上的-SH基團(tuán)取代異物嗜電子中心的原子，還原型GSH則變?yōu)檠趸偷腉S-

52、。GSH也是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，它依賴GSH過(guò)氧化物酶（GSHPx）的催化，能代謝清除過(guò)氧化氫（H2O2）和許多有機(jī)過(guò)氧化氫（ROOH），終止自由基的連鎖反應(yīng)，防止肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化。根據(jù)以上所述，GSH是體內(nèi)代謝清除親電子物質(zhì)及自由基的最關(guān)鍵成分，藥物及毒物引起肝損害，都是在耗竭GSH的情況下，最終才與細(xì)胞的大分子結(jié)合引起肝損害。因此促進(jìn)體內(nèi)GSH的合成或提供外源性的GSH，將可阻斷或減輕藥物的致肝損害作用。目前有兩種特殊解毒劑

53、已用于臨床。,（1）外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易凈， acetylsysteine）：補(bǔ)充外源性的N-乙酰半胱氨基，可促進(jìn)GSH的合成，但應(yīng)掌握補(bǔ)充時(shí)機(jī)，愈早愈好，例如攝入ACM者以10小時(shí)內(nèi)補(bǔ)充治療效果最好，可明顯降低死亡率。劑量和用法：150mg/kg加入250ml葡萄糖液內(nèi)15～30分鐘滴完；然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液內(nèi)，4小時(shí)內(nèi)滴完，再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液內(nèi)16小時(shí)內(nèi)滴完，20小時(shí)總劑量為3

54、00mg/kg左右?？诜┝浚撼醮蝿┝?40mg/kg，維持量70mg/kg，每日4次。撲熱息痛中毒性肝損害可用N-乙酰半胱胺酸治療。,（2）外源性GSH：補(bǔ)充外源性GSH，以防止細(xì)胞內(nèi)GSH的耗竭，從而保護(hù)肝細(xì)胞，并與反應(yīng)性代謝物結(jié)合，促進(jìn)其從尿中排泄，從而減輕肝毒性。常用制劑為古拉定，即還原型GSH，輕癥每次300mg，肌注或靜脈滴注，每日1～2次，重癥每次600mg，靜脈滴注，每日1～2次。,天然抗氧化劑,維生素C（Vit C）和

55、維生素E（Vit E） 在GSH的參與下，發(fā)揮其抗氧化作用。Vit C是烷氧自由基的強(qiáng)效清除劑，在反應(yīng)中，生成脫氫Vit C，后者在GSH的作用下，又恢復(fù)為天然的Vit C；Vit E能傳送1個(gè)電子給自由基，其本身亦變?yōu)檠趸腣it E-自由基復(fù)合物，GSH則使其恢復(fù)為天然的還原型Vit E。對(duì)藥物所致的急性肝損害，在應(yīng)用GSH基礎(chǔ)上，可用大量維生素C 3～5g/d，靜脈滴注，有輔助GSH解毒的作用。輕度患者Vit C及Vi

56、t E口服即可。異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B6靜脈滴注治療。,肝移植,藥源性肝損害出現(xiàn)黃疸時(shí)，發(fā)生AHF的危險(xiǎn)性為20％，而在病毒性急性黃疸肝炎中，發(fā)生AHF的危險(xiǎn)性僅1％，這提示藥源性肝損害出現(xiàn)較明顯臨床表現(xiàn)時(shí)，其預(yù)后較相應(yīng)的病毒性肝炎者嚴(yán)重。肝功能衰竭者應(yīng)加強(qiáng)支持治療，給予人工肝支持，必要時(shí)作肝細(xì)胞移植或肝移植。年齡在40歲以上，血清膽紅素＞300mmol/L(17.5mg/dl)，凝血酶原時(shí)間超過(guò)50秒，估計(jì)上述

57、常規(guī)治療難以奏效時(shí)，宜積極準(zhǔn)備肝移植手術(shù)，并盡可能在嚴(yán)重并發(fā)癥（如腦水腫、功能性腎衰竭）出現(xiàn)前施行。由于藥物性肝功衰竭可能發(fā)展迅速，供肝來(lái)源也會(huì)發(fā)生困難，因此親體肝移植對(duì)治療也許更合適。,原發(fā)病的治療 在治療藥源性肝損害的同時(shí)，不要忽略某些原發(fā)病的治療。如治療甲亢的藥物引起肝損害后，要及時(shí)更換其他治療甲亢的藥物。,六 預(yù)防重點(diǎn)：,注意安全用藥保護(hù)易感人群（過(guò)敏體質(zhì)、妊娠、老年人、兒童及肝腎功能不良者）避免危險(xiǎn)因

58、素（同時(shí)使用多種藥物、同類藥物的重復(fù)使用、空腹或飽和餓狀態(tài)下服藥、嗜酒者或飲酒后服藥、長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)）嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功及時(shí)處理,根據(jù)各種藥物肝毒性的特征，應(yīng)制訂相應(yīng)的監(jiān)測(cè)周期，例如在抗結(jié)核病治療中，異煙肼與利福平聯(lián)合用藥時(shí)，肝毒性的發(fā)生率相應(yīng)增加。用藥的第1個(gè)月內(nèi)，應(yīng)每周監(jiān)測(cè)1次，1個(gè)月以后，則每月監(jiān)測(cè)1次，如在用藥1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常時(shí)，應(yīng)每周檢查2次，1個(gè)月以后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常時(shí)，宜每周檢查1次，連續(xù)2次轉(zhuǎn)氨酶值超

59、過(guò)正常時(shí)，宜即時(shí)停藥，并進(jìn)一步明確原因，或用其他藥物替代。,六、尚待解決的問(wèn)題,對(duì)肝臟毒性的危險(xiǎn)性缺乏足夠認(rèn)識(shí)仍是目前中毒與藥物性肝病數(shù)據(jù)庫(kù)遲遲不能建立或健全的原因，也是藥物性肝病難以預(yù)防的原因。對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)，最大的遺憾是眾多藥物引起肝損害的資料過(guò)于貧乏，且非常散在和缺乏總結(jié)，對(duì)大多數(shù)藥物引起的肝損害的確切發(fā)生率尚缺少資料，也不可信，因?yàn)榈貌坏娇煽康牧餍胁W(xué)資料支持。,美國(guó)FDA所收集的藥物副反應(yīng)資料盡管能獲取一些證明能導(dǎo)致肝損害藥

60、物的報(bào)告和數(shù)據(jù)，但卻不能提供確切的發(fā)生率數(shù)據(jù)。因?yàn)橄喈?dāng)部分資料來(lái)自個(gè)體診所的自愿報(bào)告，因此，估計(jì)僅只含10%肝損害病例列入統(tǒng)計(jì)。當(dāng)前，較為確定的藥物誘導(dǎo)損傷易感因素仍不明,因此對(duì)發(fā)生機(jī)制的解釋相當(dāng)部分仍是含糊不清或是推測(cè)性的，僅有少數(shù)有關(guān)遺傳學(xué)、種族和人種區(qū) 別與藥物性肝損易感性關(guān)系方面的資料。,藥物性肝病診斷方法的建立進(jìn)展緩慢,導(dǎo)致臨床在可能肝損藥物的撤除和重新服用的抉擇常無(wú)所適從，如何決策是否有目的 再用藥也存在倫理上問(wèn)題。目前

61、尚無(wú)可靠的實(shí)驗(yàn)室方法，對(duì)于業(yè)已試用的體外診斷方法的可靠性也仍有爭(zhēng)議。,新的藥物正日新月異地開發(fā)出來(lái) ，但對(duì)其潛在毒性的預(yù)測(cè)始終是令人一籌莫展；在新藥試驗(yàn)中，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)只能是排除明顯可能的肝毒性；如果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)苡柰ㄟ^(guò)，為了檢測(cè)臨床效果和進(jìn)行毒力試驗(yàn)，必須進(jìn)行漸進(jìn)的、范圍逐漸擴(kuò)大的I期、II期和III期的臨床研究。,通常這種過(guò)程可篩選剔除可能潛在的包括肝毒性在內(nèi)的有毒副作用的制劑，但是尚不能除外藥物導(dǎo)致的特異質(zhì)肝損害。因此，在I、II、