藥物性腎損害

1、藥物性腎損害藥物性腎損害藥物性腎損害，指腎臟對治療劑量藥物的不良反應(yīng)和因藥物過量或不合理應(yīng)用而出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，是由包括中草藥在內(nèi)的不同藥物所致、具有不同臨床特征和不同病理類型的一組疾病。近年來由于各種抗菌藥物的廣泛應(yīng)用或?yàn)E用藥物致使藥物引起的急慢性腎衰的報(bào)道日漸增多，其中急性腎衰約占34.2%，同時(shí)由于部分醫(yī)師對藥物毒副作用認(rèn)識不足或?qū)⑺幬锏闹卸景Y狀誤認(rèn)為原發(fā)性腎臟病的表現(xiàn)而延誤治療，甚至發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的腎衰。因此，了解藥物對腎臟的毒性

2、作用并合理用藥，對于最大限度地降低藥物性腎損害的發(fā)生具有重要的臨床意義。一、概述一、概述（一）、藥物性腎損害的發(fā)病機(jī)制1、直接腎毒性藥物通過直接損害機(jī)制損傷腎小管。其直接作用與濃度有關(guān)，當(dāng)藥物在腎小管內(nèi)濃度增高至中毒濃度時(shí)可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞。當(dāng)毒素濃度低時(shí)，主要損害小管細(xì)胞的功能，在近端小管引起Fanconi綜合癥；在遠(yuǎn)端小管可引起濃縮功能及排酸功能喪失。如毒素濃度高，則可導(dǎo)致小管細(xì)胞壞死，在近端小管誘發(fā)急性腎功能衰竭；在遠(yuǎn)端小管

3、引起腎性尿崩癥或腎小管性酸中毒。2、免疫反應(yīng)某些藥物及其降解產(chǎn)物與宿主蛋白相互作用，改變了宿主蛋白的結(jié)構(gòu)，使其成為抗原從而誘發(fā)免疫反應(yīng)；此外壞死的腎小管上皮細(xì)胞亦可成為抗原，致使自身抗體形成，通過抗原抗體復(fù)合物機(jī)制導(dǎo)致腎小管和腎間質(zhì)的病變。免疫反應(yīng)性腎損害一般與藥物的劑量無關(guān)。3、梗阻性因素某些藥物如磺胺、氨甲喋呤等可在尿路中形成結(jié)晶堵塞腎小管、腎盂、腎盞或輸尿管，因尿路梗阻而引起急性腎功能衰竭。4、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變某些藥物（如二性霉

4、素B、NSAIDS、止痛劑等）可引起腎血管收縮、腎血流量減少下降而致腎損害。5、藥物性腎損害誘發(fā)因素原有腎病變，特別是已有腎功能減退、低蛋白血癥、血容量不足、嚴(yán)重貧血及老年患者等，均使藥物對機(jī)體的毒性加大，常誘發(fā)腎損害。（二）、藥物性腎損害的腎臟病理改變各種藥物(特別是抗菌藥物)對腎臟某些部位有特殊的親合力，因而不同藥物所致腎病變的組織學(xué)變化有所不同，其中以腎小管—間質(zhì)受累最為常見，腎小球和腎血管受累者較少。1、以腎小管—間質(zhì)受累為主者

5、（1）急性腎小管壞死以氨基甙類抗生素引起者最為常見，其次是頭孢類抗生素，系由藥物對近端腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性所致。二性霉素B、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、大劑量青霉素等對遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性亦可導(dǎo)致急性腎小管壞死。主要病理改變表現(xiàn)為近端腎小管上皮變性、壞死、基底膜斷裂及間質(zhì)水腫。重癥病變可延及遠(yuǎn)端腎小管，甚至累及腎小球。（2）急性過敏性間質(zhì)性腎炎常由于青霉素族(如半合成青霉素、新青霉素I、II、III、青霉索G、氨芐青霉素等)

6、及頭孢菌素類的過敏反應(yīng)所致。腎間質(zhì)呈變態(tài)反應(yīng)性炎癥病理變化，表現(xiàn)為腎間質(zhì)高度水腫、有多數(shù)嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，IgG沿腎小管基底膜呈線樣沉積，常伴C3沉積，同時(shí)見腎小管上皮細(xì)胞變性及壞死。2、以腎小球受累為主者非甾體類消炎藥、利福平、青霉素、青霉胺所致的腎損害可以腎小球受累為主。病理變化表現(xiàn)為腎小球腎炎。藥物不同，病變類型亦可能不同；利福平可引起新月體腎炎，消炎痛、青霉胺或青霉素可引起腎小球輕微病變、局灶增生性腎炎、新月體腎

7、炎或膜性腎病。(三)、藥物性腎損害的臨床表現(xiàn)藥物性腎損害在臨床上常表現(xiàn)為以下幾種綜合征。1、急性腎衰綜合征藥物腎毒性所致的急性腎衰綜合征多為非少尿型，用藥后每日平均尿量常大于1000m1，但血肌酐、尿素氮迅速升高，肌酐清除率下降，尿比重及尿滲量下降，可伴有代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。停藥后腎功能漸恢復(fù)，肌酐清除率復(fù)升，進(jìn)入多尿期后血肌酐及尿素氮降至正常范圍。腎小管上皮細(xì)胞的功能及結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常則需半年至一年之久。重癥、病情復(fù)雜者及老年患者腎

8、功能損害常難以恢復(fù)而逐漸演變?yōu)槁阅I功能不全，需依賴透析治療以維持生命。2、急性過敏性間質(zhì)性腎炎綜合征由于藥物過敏所致，臨床表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)：①全身過敏反應(yīng)，包括藥物熱、藥疹、全身淋巴結(jié)腫大及關(guān)節(jié)酸痛、血嗜酸白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血IgE升高。②腎臟過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為無菌性白細(xì)胞尿，尿沉應(yīng)用，該類藥物對腎臟的毒性作用也越來越引起醫(yī)務(wù)工作者的重視。1、發(fā)生機(jī)制(1)干擾前列腺素合成NSAIDs的主要腎毒性作用是通過抑制前列腺素生物合成中的關(guān)鍵酶—

9、—環(huán)氧化酶，從而抑制前列腺素的產(chǎn)生，使血管產(chǎn)生收縮效應(yīng)進(jìn)而影響腎血流灌注。(2)介導(dǎo)炎性反應(yīng)NSAIDs通過抑制脂肪氧合酶導(dǎo)致白三烯的生物合成增多，后者可增加血管通透性，趨化嗜酸性粒細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。2、臨床表現(xiàn)：NSAIDs可導(dǎo)致缺血性急性腎功能不全，臨床上表現(xiàn)為血肌酐突然升高、少尿及濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)下降，通常一旦停藥即可好轉(zhuǎn)。NSAIDs尚可產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎，常以腎病性蛋白尿?yàn)橄日祝酁槁越?jīng)過，平均用藥56個(gè)月才發(fā)病，停藥

10、一年以上方可好轉(zhuǎn)。此外長期濫用非那西丁還可引起腎乳頭壞死。3、腎臟病理：通常同其他藥物引起的急性間質(zhì)性腎炎的病理改變類似，短期用藥通常以小管間質(zhì)病理改變?yōu)橹?，包括間質(zhì)水腫和彌漫性炎癥細(xì)胞浸潤，通常無嗜酸粒細(xì)胞浸潤。長期用藥所致腎病綜合癥者光鏡、免疫熒光和電鏡顯示類似微小病變型腎小球病變，但最突出的組織學(xué)改變依然限于間質(zhì)及小管。4、診斷在服用NSAIDs過程中出現(xiàn)急性或慢性腎功能不全、腎小管功能障礙、蛋白尿甚至腎病綜合征，應(yīng)高度懷疑NSA

11、IDs誘發(fā)的腎損害，必要時(shí)行腎活檢以明確診斷。5、防治重點(diǎn)在預(yù)防，對高?；颊甙ǎ孩俑斡不?、心衰；②原有腎臟疾病的患者；③任何有RAS激活的因素如應(yīng)激狀態(tài)、嚴(yán)重感染等；④高腎素狀態(tài)和高血壓；⑤利尿劑、鎮(zhèn)痛劑、氨基糖甙類抗生素應(yīng)用時(shí)；⑥老年人、高血鈉、高血鉀者。不用或少用NSAIDs。一旦明確腎損害由NSAIDs引起，應(yīng)①立即停藥；②應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；③應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物；④如出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全，可進(jìn)行替代治療；⑤

12、對癥治療包括降壓、糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等。（三）抗腫瘤藥物引起的腎損害（三）抗腫瘤藥物引起的腎損害引起腎臟病變的抗腫瘤藥物主要有：烷化劑、代謝類、抗腫瘤抗生素、生物制劑等。1.順鉑(Cisplatin，PDD)為二價(jià)鉑金屬絡(luò)合物，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，廣泛用于治療常見的實(shí)體腫瘤。(1)、臨床表現(xiàn)：可見管型尿、蛋白尿。通常在每次治療周期腎小球?yàn)V過率呈持續(xù)性下降表現(xiàn)為氮質(zhì)血癥，但進(jìn)行性腎功能衰竭很少發(fā)生。腎功能損害常發(fā)生于用藥后1

13、—2周，大多在停藥后可恢復(fù)，但也可發(fā)展為不可逆性腎功能衰竭。小管功能不全在給藥后早期發(fā)生，尿β2微球蛋白可在治療后5日內(nèi)升高，與肌酐清除率下降并不相關(guān)。小管受損時(shí)出現(xiàn)多尿，尿酸化功能受損。尿鎂增多但發(fā)生低鎂血癥者不到50％，臨床上往往無癥狀，很少需要治療。失鈉也常見于PDD治療的患者，可有細(xì)胞外容量降低的癥狀和體征，尿鈉增多。(2)、腎臟病理：PDD腎毒性的病理變化為：光鏡下可見間質(zhì)水腫，小管擴(kuò)張和壞死，腎小球一般無異常。電鏡下顯示碎裂

14、的、空泡樣線粒體及碎裂的微絨毛。(3)、防治措施：①充分補(bǔ)液。②用藥時(shí)靜注甘露醇每日10g，并維持至用藥后6h，一船不加呋塞米或其他利尿劑。③滴注藥物宜緩慢。④觀察尿β2—微球蛋白及N—乙酞—β—氨基葡萄糖苷酶(NAG)變化，及早發(fā)現(xiàn)腎毒性，因兩者均可在血清肌酐增高前先升高。⑤近年來有作者認(rèn)為應(yīng)用鈣通道阻滯劑及卡托普利可減少化療藥物所致腎毒性。2.環(huán)磷酰胺(Cyclophosphae，CTX)’CTX為目前臨床應(yīng)用最廣的氮芥類烷化劑，屬

15、于細(xì)胞周期非特異性藥，同時(shí)CTX也是作用較強(qiáng)的免疫抑制劑。(1)臨床表現(xiàn)：CTX對腎臟的直接毒性作用是導(dǎo)致水的排泄障礙，大劑量應(yīng)用（大于50mg／kgday，用于骨髓移植）可發(fā)生抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征。臨床表現(xiàn)為低鈉血癥、尿鈉增高，但血清加壓素水平正常。腎毒性作用一般在靜脈用藥后12h發(fā)生，停藥后癥狀緩解，可能系CTX使抗利尿激素作用增強(qiáng)所致。出血性膀胱炎為CTX的泌尿系并發(fā)癥，系CTX在代謝時(shí)產(chǎn)生丙烯醛刺激膀胱所致，出血性膀胱炎發(fā)生