藥物性肝損害臨床特點(diǎn)的研究.pdf

1、肝臟是機(jī)體處理體內(nèi)代謝產(chǎn)物的重要器官，也是多數(shù)藥物的解毒器官，藥物和肝臟的關(guān)系非常密切。而藥物性肝損害(drug induced liver injury，DILI)則是指藥物和/或化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道、消化道和靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損害。隨著藥物的廣泛應(yīng)用、新藥的不斷涌現(xiàn)和聯(lián)合用藥的增多，DILI已成為國內(nèi)外常見且較嚴(yán)重的藥源性疾病。 國內(nèi)外有關(guān)發(fā)生DILI藥物報道較多，常見的藥物種類差別較大，對臨床的提示作用非常有限；發(fā)

2、生DILI的機(jī)制比較復(fù)雜，臨床工作中如何快速判定肝損傷是否為藥物所致，以及損傷的類型和程度，是臨床工作者急需解決的問題；DILI與酒精性肝病(ALD)有時在臨床上(包括實驗室)有許多相似之處，并且容易混淆，但兩者在治療和預(yù)后方面存在很大的差異。 系統(tǒng)地研究DILI的臨床特點(diǎn)，對DILI的預(yù)防、治療和預(yù)后的判斷具有重要的意義。 研究材料與方法： 1、登錄CNKI網(wǎng)，選擇中國期刊全文數(shù)據(jù)庫，以“藥物性肝損害”為關(guān)鍵詞

3、，時間限定為2003—2008年，下載與引起肝損害藥物相關(guān)的全部文獻(xiàn)及文獻(xiàn)詳細(xì)題錄。閱讀原文將文獻(xiàn)分為病例分析和個案報道，將每篇文獻(xiàn)報道的致肝損害藥物及例數(shù)分別統(tǒng)計并匯總。 2、收集2004年7月∽2009年1月在中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科收治住院的DILI患者共145例，對所有病例進(jìn)行復(fù)習(xí)，剔除不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例后，共得到符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例105例。其中男性38例，女性67例。年齡19∽79(平均年齡49.16

4、±15.92)歲。記錄用藥史、臨床癥狀、體征、臨床項目及治療情況等。 3、收集2000年1月∽2004年12月的住院患者中，符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)患者152例，年齡波動在18∽85歲，平均年齡45.84±15.73歲；符合ALD診斷標(biāo)準(zhǔn)的ALD患者181例，年齡波動在25∽78歲，平均年齡47.88±10.98歲。記錄年齡、性別、身高、體重、發(fā)病年齡、入院日期、基礎(chǔ)疾病、飲酒史和服藥史，治療前主要癥狀和主要實驗室指標(biāo)等。

5、4、統(tǒng)計學(xué)處理使用SPSS11.5統(tǒng)計軟件對對各相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，設(shè)定P<0.05為統(tǒng)計學(xué)的顯著性差異。 結(jié)果： 1、引起藥物性肝損害常見藥物分析 (1)共收集文獻(xiàn)197篇，涉及的病例數(shù)為11643人次，其中病例分析96篇，個案報道101篇。中藥致肝損害報道共22篇?？辜谞钕偎幬镏赂螕p害報道12篇，個案報道中，抗結(jié)核藥致肝損害報道最多(28篇)。 (2)導(dǎo)致DILI常見的藥物中，抗結(jié)核藥比例最高，其次

6、是中藥和抗生素，三者累計之和達(dá)69.75％。解熱鎮(zhèn)痛藥、抗甲狀腺藥和抗腫瘤藥物均在5％以上。三者之和達(dá)16.75％。病例分析中，抗結(jié)核藥、中藥和抗生素三者累計之和達(dá)63.33％；而在個案報道中，單純抗結(jié)核藥引起者即達(dá)67.8％。無論是個案報道，還是病例分析，中藥和保健品引起的DILI均穩(wěn)定在20％左右。 (3)8篇70例重癥肝損害的文獻(xiàn)報道中，病例分析、個案報道各4篇。導(dǎo)致重癥DILI常見的藥物眾，近2/3病例是由中草藥、抗結(jié)核

7、藥物和抗生素類，其中中草藥就占據(jù)了近1/3，藥物包括雷公藤及治療病毒性肝病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肥胖等疾病的中草藥和偏方；抗腫瘤藥、免疫抑制劑和抗甲狀腺藥物也是引起重癥DILI不可忽視的因素。 2、DILI的臨床特點(diǎn) (1)在臨床上DILI的首發(fā)癥狀依次為：乏力(18.10％)、腹痛(18.10％)、黃疸(10.48％)、腹脹(10.48％)、發(fā)熱(9.57％)、肝酶升高(9.52％)、尿黃(8.57％)、納差(5.7

8、1％)、惡心(5.71％)、瘙癢(2.86％)、腹瀉(1.90％)等。除黃疸外，大多數(shù)患者出現(xiàn)的臨床癥狀往往認(rèn)為是原發(fā)病所致，黃疸出來后才促使患者就診。本組病例就診時總膽紅素超過正常者為71.43％(75/105)，僅有略超過一半的患者(56/105)就診時出現(xiàn)明顯的黃疸，仍然有28.57％的患者是以肝臟酶學(xué)增高而就診，所以DILI比其他原因所致肝病的病程較長。 (2)根據(jù)肝功能實驗結(jié)果，參照國際DILI分型標(biāo)準(zhǔn)，可將DILI分

9、為3型。肝細(xì)胞型、肝內(nèi)膽汁淤積型和混合型的比例分別為34.29％、25.7l％和40％，中草藥導(dǎo)致的膽汁淤積型肝損傷的發(fā)病率明顯高于肝細(xì)胞型的發(fā)病率(x2=54.11，P<0.001)。 (3)實驗室檢查中，DILI的生化檢查明顯不同于其他肝病，主要表現(xiàn)在酶學(xué)改變和膽紅素排泄障礙，而且肝臟酶學(xué)與膽紅素呈正相關(guān)，與腎功呈負(fù)相關(guān)。DILI早期對蛋白合成功能幾乎無影響，但藥物量大(如大劑量撲熱息痛類或大量單味中草藥)毒性大、晚期或嚴(yán)重

10、肝壞死時蛋白變化就比較明顯。 (4)各酶學(xué)間相互之比≥1，診斷DILI患者的陽性率無論是胞漿酶還是膽道酶均較高，尤其是AST，與其他酶(ALT、GGT和ALP)之比≥1，診斷DILI陽性率均超過60％。進(jìn)一步進(jìn)行卡方檢驗，可見反映肝細(xì)胞損傷的酶類(AST、ALT)與反應(yīng)膽道酶類(GGT、ALP)之比對診斷DILI的陽性率大部分均有顯著性的差異，而肝細(xì)胞酶之間、膽道酶之間的比值對診斷無意義。 3、DILI與ALD的臨床差異

11、 (1)兩組患者常見臨床癥狀發(fā)生率臨床上，惡心、納差、乏力、腹痛、腹瀉、腹脹、出血、黃疸、瘙癢出現(xiàn)的百分比都比較高，腹痛、腹瀉、腹脹及出血等癥狀在DILI中的發(fā)生率高于ALD，其中腹脹在兩者間具有顯著性差異(p<0.05)；而惡心、納差、乏力、黃疸及瘙癢等癥狀在ALD中的發(fā)生率高于DILI，尤其乏力和黃疸在ALD患者中更突出(p<0.01)。 (2)實驗室檢查在兩組病例中的差別DILI組中ALT、ALP、TBIL、ALB

12、、PLT等均高于ALD；而WBC在ALD組明顯高于DILI組。AST、GGT、RBC和MCV兩者之間無明顯差異。 (3)治療結(jié)果的差別治療2周后，ALD組經(jīng)過戒酒、充分的營養(yǎng)支持和改善肝臟代謝藥物后，大部分臨床癥狀即有明顯的恢復(fù)，生化學(xué)指標(biāo)在4～6周基本恢復(fù)正常；DILI組的癥狀和體征恢復(fù)較慢，尤其是黃疸比較頑固，個別病例黃疸持續(xù)增高(盡管在治療中)4周后才逐漸下降，ALP、GGT的復(fù)常時間一般為4～8周，TBIL的復(fù)?？裳又?

13、～6個月。 結(jié)論： 1、導(dǎo)致我國藥物性肝損害常見的藥物依次為抗結(jié)核藥、中藥和抗生素，三者累計之和達(dá)69.75％。 2、導(dǎo)致重癥DILI常見的藥物中，中草藥就占據(jù)了近1/3，其次為抗結(jié)核藥物和抗生素類，抗腫瘤藥、免疫抑制劑和抗甲狀腺藥物也是引起重癥DILI不可忽視的因素。 3、DILI早期的癥狀可能是以乏力、腹痛為主，皮膚黏膜黃染(或膽紅素升高)可能是促使就診的主要原因。 4、單純生化學(xué)檢查可粗略

14、估計DILI的細(xì)胞損傷類型，即ALT增高反映肝細(xì)胞型，ALP、GGI增高反映膽道系統(tǒng)的損傷。 5、反映肝細(xì)胞損傷的酶類(AST、ALT)與反應(yīng)膽道酶類(GGT、ALP)相互之比≥1，診斷DILI陽性率均超過60％，而肝細(xì)胞酶之間、膽道酶之間的比值對診斷無參考價值。 6、盡管臨床癥狀在DILI和ALD中有重疊，但腹痛、腹瀉、腹脹及出血等癥狀在DILI中的發(fā)生率高于ALD；其中腹脹在兩者間具有顯著性差異(p<0.05)；而惡

15、心、納差、乏力、黃疸及瘙癢等癥狀在ALD中的發(fā)生率高于DILI，尤其乏力和黃疸在ALD患者中更突出(p<0.01)。 7、DILI在臨床上呈急性經(jīng)過，所以反映細(xì)胞漿酶(ALT、AST)及反映膽汁分泌和排泄功能的指標(biāo)(ALP、TBIL，)均較．ALD升高；ALD為慢性酒精中毒所致，除GGT(反映酒精損傷特異性酶)外，常導(dǎo)致蛋白合成功能下降，以及對血象各組分(WBC、MCV、PLT)的影響遠(yuǎn)高于DILI。 8、經(jīng)過戒酒、充分