藥物性黃疸

1、提 要,1 黃疸的定義及概述2 膽紅素代謝3 引起黃疸的藥物4 藥物性黃疸的發(fā)生機(jī)制5 藥物性黃疸的診斷6 藥物性黃疸的治療,一 黃疸的定義及概述,黃疸的定義,黃疸(Jaundice or Icterus) 由于膽紅素代謝障礙致血液中膽紅素濃度增高而使鞏膜、皮膚、粘膜及體液呈現(xiàn)黃染的臨床癥狀和體征。,膽紅素的來源(Source of bilirubin),衰老的紅細(xì)胞:體內(nèi)的膽紅素主要來源于血紅蛋白

2、（紅細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)）。 正常紅細(xì)胞的壽命為120天，衰老的紅細(xì)胞經(jīng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的破壞和分解，生成膽紅素、鐵和珠蛋白。 正常人每日有1％衰老紅細(xì)胞裂解，每日釋放7.5g血紅蛋白，1g血紅蛋白生成約35mg膽紅素，即每日約有250mg膽紅素來自衰老紅細(xì)胞，約占總膽紅素的80%－85％。另外（10-30mg）來源于骨髓幼稚紅細(xì)胞的血紅蛋白和肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì),其生成的膽紅素為旁路膽紅素(bypass bilir

3、ubin)。約占總膽紅素的15%-20%。上述形成的膽紅素稱為游離膽紅素或非結(jié)合膽紅素或間接膽紅素（UCB）,血清膽紅素組成,非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin),占80～85％結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin)， 占15～20％ 兩者之和為總膽紅素(total bilirubin)。,非結(jié)合膽紅素的理化特性,與血清清蛋白結(jié)合而輸送，是一種不溶于水的脂溶性物質(zhì)；溶于有機(jī)溶劑及

4、脂類中；不能從腎小球?yàn)V過，故尿中不出現(xiàn)非結(jié)合膽紅素；能通過血腦屏障。正常腦脊液中含有少量的非結(jié)合膽紅素，其濃度為血清中的1/10～1/100，當(dāng)過量時(shí)可引起腦核黃疸(kernicterus)或稱膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy)。核黃疸發(fā)生在嬰幼兒，因其血漿中被白蛋白所攜帶的膽紅素已達(dá)到飽和，一旦膽紅素增多，不能被攜帶，就易進(jìn)入血腦屏障，發(fā)生核黃疸;凡登白試驗(yàn)呈間接反應(yīng)(called the indir

5、ect Van den Bergh fraction)，故也稱間接膽紅素。,值得注意的幾種類型的黃疸1、亞臨床型黃疸 血清膽紅素正常范圍為5～ 17 μmol/L)。 當(dāng)膽紅素超過正常范圍，無黃疸所見時(shí)，為亞臨床型黃疸，也稱隱性或化學(xué)性黃疸。 血清膽紅素水平超過34.2～51.3μmol/L (嬰幼兒> 68.4μmol/L)，黃疸的體征才顯見，且最易在鞏膜首先發(fā)現(xiàn)。輕微的黃疸要在日光下觀

6、察鞏膜。,2、假性黃疸,當(dāng)黃染僅累及手掌、足底和皮脂腺豐富的前額和鼻背時(shí)，不要誤為黃疸。如胡蘿卜素可使血清變黃；抗瘧藥阿的平也可使皮膚黃染；還有苦味酸等。這種黃染稱假性黃疸。 黃染尚需與球結(jié)膜下脂肪積聚相區(qū)別，后者多見于老年人，其黃色僅在眼的內(nèi)眥部。,3、小兒黃疸的特點(diǎn),剛出生的嬰兒膽紅素生成過多，但肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌功能不健全，尤其是結(jié)合功能，則易發(fā)生新生兒生理性黃疸(Physiological jaundic

7、e of newborn)。 由于新生兒皮膚與膽紅素親和力低，故需血清膽紅素>68.4μmol/L，才呈現(xiàn)黃疸。 新生兒眼結(jié)合膜組織較緊，淋巴空隙小，彈力纖維少，則影響膽紅素在該處的沉著，因此鞏膜黃染反而出現(xiàn)在皮膚黃染之后。,新生兒生理性黃疸的特點(diǎn)： 由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶在新生兒生后的36h內(nèi)尚“未成熟”，其活力僅為成人的5%，約于出生2周內(nèi)才接近正常水平。加之新生兒肝細(xì)胞內(nèi)非結(jié)合膽紅素的負(fù)荷增

8、加以及肝細(xì)胞從血漿中攝取膽紅素的能力不足（Y、Z蛋白尚未完全發(fā)育），以致90%新生兒在出生后第一周內(nèi)，血膽紅素大于34.2μmol/L，生后2-4d可達(dá)85.5-102.6μmol/L,隨后降至34.2μmol/L以下。 產(chǎn)前慢性窒息、產(chǎn)傷引起顱內(nèi)血腫、饑餓、感染、低溫及酸中毒等均可使新生兒黃疸更為嚴(yán)重。 出生后第2～3天才出現(xiàn)黃疸，足月嬰兒膽紅素最高85.5μmol/L ，1周降至正常；早產(chǎn)兒膽紅素最高可到205μmo

9、l/L ，10天后降至正常。,新生兒病理性黃疸(Pathological jaundice of newborn),診斷新生兒生理性黃疸應(yīng)排除各種病理性黃疸，有下列情況者不考慮為生理性黃疸：①生后第一天出現(xiàn)黃疸；②血清膽紅素的增加每天超過85.5 μmol/L ；③足月新生兒血膽紅素超過205 μmol/L ，或未成熟兒超過225 μmol/L；④黃疸持續(xù)1周以上；⑤血漿結(jié)合膽紅素濃度大于17 μmol/L。,新生兒黃疸加重

10、或延長(zhǎng)的原因,新生兒是否母乳喂養(yǎng)，因在乳汁(breast milk)中有孕二醇(pregnane 3β,20α-diol)和游離脂肪酸(free fatty acid)，其可能作為葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的抑制劑(glucuronosyl transferase inhibitor)抑制該酶的活性。此類黃疸稱為哺乳性黃疸。如停止藥物或哺乳，黃疸再消退；新生兒期間有無用藥史，如氯霉素、新生霉素、維生素K等；生下的嬰兒患呆小病者，因有甲狀腺功能

11、低下，正常葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的成熟延遲，使出生后的生理性黃疸延長(zhǎng)數(shù)周甚至數(shù)月。以上原因誘發(fā)的黃疸與該酶獲得性缺陷(Acquired deficiency of the transferase)有關(guān)。肝細(xì)胞受損,新生兒病理性黃疸的治療,治療上過去采用換血療法和蛋白輸注?，F(xiàn)多采用光照治療即以強(qiáng)白色或強(qiáng)藍(lán)色對(duì)患兒進(jìn)行照射，使膽紅素經(jīng)過光照形成同分異構(gòu)體，它不需要先進(jìn)行結(jié)合即能迅速排泄于膽汁中。,二 膽紅素的代謝,膽紅素代謝(bilirub

12、in metabolism)包括7個(gè)步驟，幾個(gè)環(huán)節(jié)，指: 膽紅素的生成、運(yùn)輸、肝臟對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合、排泌，以及在腸道的轉(zhuǎn)化、排出。,膽紅素的生成(bilirubin production),,見膽紅素的來源#6. 膽紅素的來源(Source of bilirubin),膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝(Bilirubin Metabolism in Hepatocyte),攝取(uptake),是非結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞竇膜面上，先

13、脫離白蛋白，然后由竇膜的微絨毛所攝取，靠膜的親和力，通過被動(dòng)擴(kuò)散，細(xì)胞內(nèi)外膽紅素梯度差，進(jìn)入細(xì)胞漿內(nèi)，被胞液結(jié)合蛋白(Cytosolic binding proteins)(原稱載體蛋白Y和Z，Carrier protein Y and Z) 所接納，攜帶到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Smooth endoplamic reticulum)，從而完成了肝細(xì)胞的攝取過程。這一步驟取決于3個(gè)環(huán)節(jié)：①攝取前非結(jié)合膽紅素需脫離白蛋白；②竇膜面對(duì)非結(jié)合膽紅素的

14、親和力；③胞液結(jié)合蛋白的濃度及活力。,結(jié)合(conjugation),這一步驟有3個(gè)環(huán)節(jié)：①微粒體的功能；②催化酶(UGT)有或無及活性；③底物的來源充足否。是非結(jié)合膽紅素在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微粒體(microsome)內(nèi)進(jìn)行，以脲嘧啶核苷二磷酸葡萄糖醛酸[Uridine diphosphate(UDP) glucuronic acid, UDPGA]作為底物，由膽紅素UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(Bilirubin UDP-glucuronyl

15、transferase, UGT)催化，生成雙和單葡萄糖醛酸酯(bilirubin diglucuronides 和 monoglucuronides)，前者占85%。尚有15%非結(jié)合膽紅素與硫酸、木糖、甘氨酸結(jié)合，形成膽紅素硫酸酯(bilirubin sulfate)等。均稱為結(jié)合膽紅素。,結(jié)合膽紅素的理化性質(zhì),分子大，而且離子化，可溶于水，成為極性很強(qiáng)的水溶性化合物。不能透過肝細(xì)胞的血竇膜(Disse腔膜)，而只能透過肝細(xì)胞的毛細(xì)

16、膽管膜。可從腎臟排出，血中總膽紅素>2mg/dl（34.2μmol/L）時(shí)，尿中可出現(xiàn)膽紅素尿(bilirubinuria)。凡登白試驗(yàn)呈直接反應(yīng)(Direct Van den Bergh fraction)，故又稱直接膽紅素。,排泌(excretion),由肝細(xì)胞經(jīng)毛細(xì)膽管(canalculus)排入小膽管(ductule)。結(jié)合膽紅素再由小膽管經(jīng)肝內(nèi)膽管至肝外膽管，再經(jīng)總膽管排入十二指腸。后者多因炎癥、痙攣、狹窄，甚至

17、堵塞致排泌不暢。排泌方式有膽鹽依賴性和膽鹽非依賴性。前者是主動(dòng)耗能過程，后者是依賴電解質(zhì)(K+、Na+)的轉(zhuǎn)運(yùn)。小膽管膜上有Na-K-ATP酶，使鈉離子主動(dòng)輸入膽管內(nèi)。小膽管上皮還分泌碳酸氫鹽、氯離子和水，使膽流通暢。,結(jié)合膽紅素在腸道的轉(zhuǎn)化及排出(Conversion and Ejection of conjugated bilirubin in the Gut),系指在小腸仍保持原狀的結(jié)合膽紅素到達(dá)回腸末端及結(jié)腸后，在腸道菌叢

18、的作用下，脫去葡萄糖醛酰基，轉(zhuǎn)化成尿膽原(urobilinogen)或糞膽原(stercobilirogen)。 其轉(zhuǎn)歸有三條途徑：①大部分由糞便排出，成為糞便中主要色素，排出量為每日40-250mg，若排出減少或無，呈現(xiàn)白陶土(bolus alba)樣便；②約20%被腸壁重吸收，通過腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation)，再轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素；③被吸收的一部分經(jīng)體循環(huán)到腎經(jīng)尿排出，每日排出量1-4mg。

19、轉(zhuǎn)化和排出的量除與生成過多有關(guān)外，還與腸腔的菌量及腸壁充血狀態(tài)有關(guān)。,附：黃疸的分類,黃疸的發(fā)生是由于膽紅素代謝紊亂所致，目前除按病因分類外，主要是根據(jù)膽紅素的性質(zhì)進(jìn)行分類。以膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合部位而分為微粒體前、微粒體、微粒體后性黃疸；按治療角度分為內(nèi)科性和外科性黃疸；以解剖部位而分為肝前性、肝性和肝后性黃疸。詳見藥物相關(guān)性肝損害（二）,三 引起黃疸的藥物,1 導(dǎo)致肝細(xì)胞型黃疸的藥物,長(zhǎng)期大量應(yīng)用可損害肝細(xì)胞功能異常和黃疸

20、的藥物有：乙醚、氯乙烷、巴比妥、苯巴比妥、水合氯醛、嗎啡、哌替啶、非那西丁、氨基比林、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松、羥基保泰松、吲哚美辛、布洛芬、水楊酸、苯妥英鈉、苯琥胺、心可定、氯貝丁酯、煙酸、甲基多巴、雙克、酚酞、次碳酸鉍、天花粉、四環(huán)素、兩性霉素B、磺胺類、異煙肼、利福平、對(duì)氨水楊酸、吡嗪酰胺、胺硫脲、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、卡巴坤、巰嘌呤、新生霉素、雙醋酚丁、丙基硫氨嘧啶、呋喃妥因等。臨床上以異煙肼、利福平、磺胺類、水楊酸類、巰嘌呤、苯

21、妥英鈉等引起的肝細(xì)胞型黃疸最為多見。,2、 導(dǎo)致肝內(nèi)淤膽型黃疸的藥物,氯丙嗪、磺胺類、RFP、呋喃妥因、紅霉素、睪酮、PZA、煙酸、卡托普利、甲苯磺丁脲、地西泮、他巴唑、苯丙酸諾龍、雙克、普魯卡因酰胺、對(duì)氨基水楊酸等。其中以氯丙嗪、 RFP、紅霉素、磺胺類、 PZA等藥物常見。,,磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K、非那西丁、大劑量芐星青霉素（每日用量在1000萬U以上者）等。其中以磺胺類、伯氨喹啉等常見。必須指出的是：某些

22、藥物如磺胺類除可以引起肝細(xì)胞型黃疸外，還可引起肝內(nèi)淤膽型黃疸和溶血性黃疸。,3、導(dǎo)致溶血性黃疸的藥物,四　藥物性黃疸的發(fā)生機(jī)制,１、血清非結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)達(dá)運(yùn)障礙,血清中非結(jié)合膽紅素不溶于水，不能直接溶解于血液而運(yùn)輸，須附著于血漿白蛋白（白蛋白作為一種載體），而后轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，再由肝細(xì)胞攝取，在肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行結(jié)合，如水楊酸鹽類、磺胺類等在血清中競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合白蛋白，從而使非結(jié)合膽紅素的載體蛋白減少，導(dǎo)致血清中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸，通常成

23、人黃疸較輕，新生兒則較嚴(yán)重，可導(dǎo)致腦核黃疸，患者預(yù)后不良。,２、肝細(xì)胞攝取膽紅素障礙,肝細(xì)胞漿內(nèi)有兩種低分子可溶性受體蛋白（即配位蛋白Ｙ和Ｚ）。Ｙ蛋白和Ｚ蛋白在肝細(xì)胞內(nèi)與膽紅素和其他有機(jī)陰離子有較大的親和力，當(dāng)非結(jié)合膽紅素被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞后，這兩種蛋白那迅速將其攜帶到肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行結(jié)合，形成結(jié)合膽紅素，然后由肝細(xì)胞分泌入毛細(xì)膽管內(nèi)，如果這兩種蛋白被某種藥物如膽囊造影劑膽影葡胺等競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而豐對(duì)不足時(shí)，血清中非結(jié)合膽紅素濃度亦增高，而引

24、起黃疸。,３、肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素結(jié)合障礙,非結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞微粒體內(nèi)，在葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的作用下與葡萄糖醛酸結(jié)合，成為結(jié)合膽紅素。某些藥物如新生霉素等能抑制葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，使上述過程不能進(jìn)行，非結(jié)合膽紅素濃度增高，而引起黃疸。　　　利福平也可在肝細(xì)胞微粒中干擾膽紅素代謝，并能干擾肝細(xì)胞自血中攝取攝取膽紅素，使血液中非結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。黃疸多發(fā)生用藥后１０－１４天，不一定伴有轉(zhuǎn)氮酶的升高。,４、肝細(xì)胞排泌結(jié)合膽紅素代謝,某些

25、藥物，如甲睪酮、乙基去甲睪酮、炔諾酮、炔雌烯醇、大力補(bǔ)等藥物均能干擾給合膽紅素從微粒體中排泌入毛細(xì)膽管，使血液中結(jié)合膽紅素濃度增高而引起黃疸。,５、溶血反應(yīng),溶血反應(yīng)也可引起藥物性黃疸，某些藥物如磺胺類、水楊酸類、奎寧、伯氨喹啉、維生素K、非那西丁、大劑量芐星青霉素（每日用量在1000萬U以上者）等均可導(dǎo)致溶血反應(yīng)，大量紅細(xì)胞被破壞，使血清中非結(jié)合膽紅素增加，而引起溶血性黃疸。,五　藥物性黃疸的診斷,黃疸是膽紅素代謝紊亂所致。其紊亂包括

26、4個(gè)方面：①膽紅素生成過多；②肝臟對(duì)膽紅素的攝取減少；③肝臟結(jié)合膽紅素的功能受損；④膽紅素從肝臟到膽管的排泌降低。前三種類型的紊亂呈現(xiàn)以非結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥。第四種類型的紊亂引起結(jié)合膽紅素增高為主的高膽紅素血癥和膽紅素尿。,診斷要點(diǎn),１發(fā)病前數(shù)天或數(shù)月有連續(xù)或間斷性使用過某種可引起肝功能損害或膽紅素代謝障礙的藥物史；２黃疸是藥物性黃疸的主要癥狀，其他癥狀依據(jù)結(jié)合或非結(jié)合膽紅素增高而異。如系肝內(nèi)膽淤性黃疸結(jié)合膽

27、紅素排泌障礙，則可出現(xiàn)皮膚瘙癢，大便顏色變淺或呈陶土色。黃疸加深時(shí)肝臟不縮小，反而增大。如無肝內(nèi)淤膽，而結(jié)合膽紅素增高時(shí)，患者通常出現(xiàn)食欲減退，惡心，嘔吐等消化道癥狀，肝臟腫大不明顯，患者全身情況良好，根據(jù)以上表現(xiàn)，不難與急性病毒性肝炎及肝外阻塞性黃疸相鑒別。如因溶血引起者，則可有低熱、貧血、腰痛、尿色加深或血紅蛋白尿；3 實(shí)驗(yàn)室檢查如有結(jié)合膽紅素增高或有淤膽時(shí)，則血清膽固醇及堿性磷酸酶增高，ALT輕度至中度增高、血清膽紅素增高以結(jié)合