藥物性肝病進(jìn)展

1、藥物性肝病診治進(jìn)展,,年齡、性別種族飲酒、吸煙共用藥物伴隨疾病藥物劑量、代謝特點(diǎn)遺傳環(huán)境因素,,一、DILI的危險(xiǎn)因素,1、性別年齡,低齡對(duì)丙戊酸易感，或阿斯匹林致REYE綜合征異煙肼危險(xiǎn)度隨年齡增加，高齡多見膽汁淤積型，年青人多見肝細(xì)胞型種族沒有證據(jù)提示老年為DILI危險(xiǎn)因素女性更易感，但她們吃藥也更多，在總體人群中相差不大。對(duì)氟烷、氟氯西林、異煙肼、呋喃妥因、氯丙嗪和紅霉素更易感已證實(shí)自身免疫型DILI主要發(fā)生

2、于女性。女性更多為肝細(xì)胞型損傷，占DILI肝衰的大多數(shù)。男性發(fā)生硫唑嘌呤肝損的危險(xiǎn)性增高,2、藥物劑量,Uetrecht報(bào)告10mg/d以下劑量的藥物很少發(fā)生DILI，但每天1000mg以上者易發(fā)生特發(fā)性DILI。600例DILI的藥物劑量統(tǒng)計(jì)結(jié)果：9%小于10 mg/d14%為11-49 mg/d77%大于50 mg,3、代謝特點(diǎn),主要在肝臟代謝的藥物，有更高的ALT異常率、肝衰率、肝移植率和死亡率，但與黃疸無(wú)關(guān)。12種

3、不在肝代謝的藥物沒有肝衰、移植和死亡報(bào)告利塞膦酸鹽 ,阿屈膦酸鹽,氫氯噻嗪,納多洛爾,頭孢地尼頭孢丙烯,加巴噴丁,二甲雙胍,頭孢氨芐,苯佐那酯 頭孢呋辛,索他洛爾膽道排泄的比尿液排泄的黃疸風(fēng)險(xiǎn)高 CYP 2C9和2C19通路比3A和2D6的DILI多,4、伴隨疾病,慢肝不是發(fā)生DILI的前提，但慢肝中DILI易感，仍有爭(zhēng)議。脂肪肝易感？HIV感染糖尿病,5、遺傳因素,通常認(rèn)為CYPs 在DILI發(fā)病中起作用,但研究證

4、明其沒有起主要作用 。2相酶的變異有重要作用N-acetyltransferase 2 (NAT2) Glutathione S-transferase manganese superoxide dismutase (MnSOD) 肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)子： MRP家族的糖蛋白和膽鹽輸出泵 (BSEP, ABCB11),遺傳多態(tài)性與藥物性肝病例舉 胰島素增敏劑曲格列酮(troglitazone)日本1997年3月上市至同年12月有

5、15萬(wàn)2型糖尿病人應(yīng)用，肝損不斷出現(xiàn)致日本國(guó)內(nèi)緊急安全通報(bào)2000年3月禁用，用藥19萬(wàn)人，153人肝損住院治療，死亡8人肝損屬特異質(zhì)，CYP2C19*2等位基因變異占46%,代謝特異質(zhì),二、診斷要素,排除法：通過病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和隨后的病程 八大要素服藥到發(fā)病的時(shí)間 臨床特征 恢復(fù)時(shí)間和過程 特殊的危險(xiǎn)因素 排除其它診斷 先前報(bào)告過嫌疑藥物肝毒性 再服藥 肝活檢,1、服藥到發(fā)病—潛伏期,定義：指

6、服藥第一天起至出現(xiàn)癥狀、黃疸或?qū)嶒?yàn)室異常的時(shí)間 有難度：停藥后數(shù)天或數(shù)周還會(huì)發(fā)生DILI 準(zhǔn)確計(jì)算潛伏期非常重要，即使不精確，對(duì)確定診斷有重要價(jià)值,2、臨床和實(shí)驗(yàn)室特征,肝細(xì)胞型：ALT≥3×ULN 同時(shí)　（ALT/ULN） (AP/ULN)膽汁淤積型：AP≥2×ULN 同時(shí)?。ˋLT/ULN）　　　　　　　　　 (AP/ULN)混合型：ALT≥3

7、15;ULN 和　AP≥2×ULN，同時(shí)：　　　　　　　　　?。ˋLT/ULN）　　　　　　　　　　 (AP/ULN),,,≥5,,≤2,,,= 2～5,ALT< 3xULN or AP< 2xULN 僅定為“肝功能異常”,說明,選病初的標(biāo)本準(zhǔn)確，病程中不準(zhǔn)確。肝組織學(xué)時(shí)間點(diǎn)：最初幾天或幾周，肝細(xì)胞損傷最明顯，而膽汁淤積特征在后期更明顯臨床癥狀和生化的相關(guān)性、組織學(xué)判斷時(shí)間點(diǎn)要進(jìn)一步研究確認(rèn),3、停藥后

8、肝損傷的病程總體上，混合或膽汁淤積慢于肝細(xì)胞型 但DILIN的300例結(jié)果顯示黃疸消退時(shí)間相似 要建立可靠的病程與疾病分型的相互關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)4、危險(xiǎn)因素 更多的意義可能是預(yù)防，而不是診斷5、排除其它原因,6、報(bào)告過的DILI,可用性不高DILIN的定義（A）known : >50 cases, （B） rare: 11 to 50 cases （C）very rare: 3 to 10 cases

9、, （D）unproven: <3 cases, （E）Not implicated: not convincingly linked to cases of hepatotoxicity （X）Insufficient information : necessary for those agents that have not been adequately assessed (i.e., new drugs) o

10、r are too rarely used to judge their potential for hepatotoxicity.,7、再用藥抗腫瘤藥、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥和抗癆藥 不一定都會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)8、肝活檢沒有特征性的病理改變嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)、肉芽腫、區(qū)帶性壞死等需要客觀的前瞻性研究證明病理在DILI診治中的作用,DILI病理半定量評(píng)分系統(tǒng)（ DILI pathologic Semiquantitative scorings

11、ystem，DILI – PSS ）復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系胡錫琪教授（9分制）,肝細(xì)胞脂肪變性 （0-3） 大泡性 1 微泡性 2 肝細(xì)胞性膽汁淤積 (0-1) 1 炎癥

12、 （0-4） 凋亡小體 1 嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn) 2 上皮性肉芽腫 1 壞死區(qū)鐵沉著 (0-1) 1,DIL

13、I – PSS 分?jǐn)?shù)5個(gè)可信度,8-9 明 確 7 極可能 5-6 很可能 3-4 可 能 1-2 不太可能,,,六、藥物性肝病的診斷（一）診斷步驟　1. 嚴(yán)格排除其它原因肝損傷　2. 鑒別藥物特

14、異的臨床特征　　(1) 肝功能異常的類型　　　肝細(xì)胞型（肝炎型）、膽汁淤積型、混合型　　(2) 潛伏期：用藥至發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間　　(3) 有無(wú)免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng)　　(4) 停藥后肝臟生化功能等改變,(二)藥物性肝損害的因果評(píng)價(jià)表1.　CDS表－Clinical Diagnostic Scale (1997, Maria)　內(nèi)容　計(jì)分 1. 用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時(shí)間關(guān)系A(chǔ)．  用藥

15、至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時(shí)間 4天~8周(再用藥時(shí)4天以內(nèi))3 4天以內(nèi)或8周以后 1 B．  從停藥至癥狀出現(xiàn)時(shí)間 0~7天 3 8~15天 0 >16天 * -3C．  停藥至檢查正常的時(shí)間 ** 膽汁淤積2

16、個(gè)月0,,,,2．除外其他原因 *** 病毒性肝炎（HAV、HBV、HCV、CMV和EBV） 酒精性肝炎 阻塞性黃疸 其他(妊娠、血壓低下)完全除外3部分除外1可能有其他原因 -1可疑其他原因 -33．肝外癥狀 出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)

17、胞增多（>6%）4項(xiàng)以上陽(yáng)性32~3項(xiàng)陽(yáng)性21項(xiàng)陽(yáng)性1無(wú)0,,,續(xù)上表,4．有意或無(wú)意再用藥出現(xiàn)癥狀3無(wú)癥狀或未再給藥05．所用藥物有肝損報(bào)告有2無(wú)（上市5 年內(nèi)）0無(wú)（上市5年以上） -3注：* 除胺碘酮 （amiodarose）等

18、體內(nèi)長(zhǎng)期滯留藥物; **不足正常值2倍者是視為正常; ***確定適當(dāng) 的除外標(biāo)準(zhǔn)。 最后判斷：>17確定，14~17可能性大，10~13有可能，6~9可能性小， <6除外,續(xù)上表,,,RUCAM表（國(guó)際共識(shí)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)）－Roussel Uclaf Causality Assessment Method,服藥到不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間停藥后肝

19、臟生化功能的改變相關(guān)的危險(xiǎn)因素可疑肝損藥物已知的肝臟毒性和患者的合并用藥情況,判斷：>8，非?？赡埽?-8很可能；3-5，可能；1-2，不象；≤0，無(wú)關(guān)。,Maria表簡(jiǎn)單易行，但對(duì)長(zhǎng)潛伏期、膽汁淤積型、停藥后演變?yōu)槁院退劳稣呦硬蛔?2001年Lucena 回顧性評(píng)價(jià)Maria表與RUCAM表優(yōu)缺點(diǎn),專家對(duì)215例分析評(píng)價(jià): 確定、很可能、可能、不象和排除5級(jí)，完全符合42例(18%)，一級(jí)不符1

20、08例(47%)二級(jí)不附70例(31%)?！　　∶庖哌^敏性肝損傷的符合率最高，膽汁淤積性損傷符合率低，暴發(fā)性肝炎的符合性最差?！　　∷?，RUCAM表相對(duì)準(zhǔn)確性高。,專家意見處理系統(tǒng),Better agreement in initial causality with expert opinion than with RUCAM, particularly higher scoring cases RUCAM underestim

21、ates drug -injury associationExpert opinion exhibits less variability than RUCAM, also in higher scoring casesIs expert opinion truly better than RUCAM? Expert opinion is clearly not perfect requires standardization o

22、f terms and definitions,Hy’s Rule,不同藥物造成的血清氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素的同時(shí)升高患者的死亡率在10%和50%之間ALT ≥ 3×ULN　和　TB ≥ 2×ULN　　若無(wú)膽道梗阻的因素和Gilbert綜合征，那么其死亡率一般在10%左右FDA用于評(píng)估新開發(fā)藥物的安全性cases with jaundice, serum ALT levels elevated more than

23、 10-fold, and ALP levels elevated less than 2-fold should be considered to meet the criteria of Hy’s law.,特別要重視： ◎存在于野百合、千里光、天芥菜、狗舌 草和紫草科植物。國(guó)內(nèi)：土三七（跌打損傷） 小柴胡湯、麻黃和金不換等中均有◎?yàn)閯┝恳蕾囆?，可引起典型肝靜脈閉塞疾 ?。╒OD）◎表現(xiàn)為腹

24、痛、肝大、ALT升高甚至腹水 急性肝功衰竭病死率在20%~40% 通過CYP3A4代謝，產(chǎn)生毒性中間體,12例VOD的病因、分期和分級(jí),*骨髓移植方案：馬利蘭-環(huán)磷酰胺（BU-CY），并MMF、CSA和短程MTX預(yù)防GVHD,中華消化雜志，2006，26（4）：224,急性期CV管腔縮小，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹周圍肝竇擴(kuò)張、淤血，紅細(xì)胞外滲。匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn),亞急性CV及小葉下靜脈內(nèi)皮增厚纖維化，肝竇擴(kuò)張淤血，肝索擠

25、壓萎縮,七、藥物性肝病治療早期診斷和停藥是阻止進(jìn)展和改善預(yù)后的關(guān)鍵 立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物 輕度可短期康復(fù) 肝功衰竭者按肝功衰竭處理,N-乙酰半胱氨酸　　　 左卡尼?。ㄈ舛緣A）　　　　　　治療丙戊酸誘導(dǎo)的線粒體損傷甾體類激素 易善復(fù)GSH,N-乙酰半胱氨酸 1、急性對(duì)乙酰氨基酚中毒 （1）8h給藥，最遲36h內(nèi)給藥； （2）先用140mg/kg負(fù)

26、荷量 后用70mg/kg · 4h，連續(xù)15～20次 2、非對(duì)乙酰氨基酚的ALF 肝性腦?、?Ⅱ度有效，Ⅲ-Ⅳ度無(wú)效,關(guān)于激素,對(duì)于DILI相關(guān)的自身免疫性肝炎，激素有效但其它情況下激素的治療效果不確定,Autoimmune hepatitis/DILI,Stopping the drug may or may not be enoughUse of steroids seems logica

27、lBut when? If given early, not certain what you are treatingIf one waits, is there a point that is too late?,九、藥物性肝病研究熱點(diǎn)1、闡明CYP多態(tài)性與藥物代謝過程關(guān)系，建立快捷CYP基因變異檢測(cè)手段，在后基因時(shí)代建立多態(tài)性基因和表型圖譜確定遺傳學(xué)、人種和人種區(qū)別，性別、年齡等關(guān)系并數(shù)據(jù)庫(kù)化2、了解藥物代謝中間產(chǎn)物和