藥物性肝病及其n乙酰半胱氨酸治療

1、藥物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治療,肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官。 藥物性肝損害： 約占黃疸住院病人中的2%～5% “急性肝炎”住院病人中10% 老年肝病中可達(dá)20%以上 歐美國家急性肝功衰竭30%～40%,背 景,中毒性：可預(yù)測，直接毒性，劑量依賴， 可復(fù)制特異體質(zhì)性：不可預(yù)測性，非劑量依賴， 不可復(fù)制

2、 分為：過敏性(免疫特異質(zhì)):可伴過敏癥狀 代謝性(代謝特異質(zhì)):與藥酶遺傳多態(tài) 性相關(guān),藥 物 性 肝 損 害 機(jī) 制,藥 物 CYP 激活生物活性

3、 CYP 無毒代謝產(chǎn)物 活性中間代謝體 　 解毒

4、 與細(xì)胞大分子共價結(jié)合 （形成與CYP等的加合物）

5、 表達(dá)輔助刺激因子 樹突狀細(xì)胞 細(xì)胞死亡 （MHCⅡ+） 輔助性T細(xì)胞 　　　　　 樹突狀細(xì)胞（MHCⅠ+） B細(xì)胞

6、 表達(dá)輔助刺激因子　　 抗加合物抗體 細(xì)胞毒性T細(xì)胞 抗體或補(bǔ)體依賴性 細(xì)胞毒性細(xì)胞損傷,,,

7、,,,,,,肝細(xì)胞損傷,(一)免疫特異質(zhì),,,,,,,,,藥物代謝酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，使藥物原型和中間代謝產(chǎn)物蓄積而發(fā)病。 特征為： （1）多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏 癥狀 （2）多與藥物代謝酶遺傳多態(tài)性相關(guān)。,（二）代謝特異質(zhì),兩種機(jī)制均與氧應(yīng)激有關(guān) 氧原子(O)氧分子（ O2）超氧化陰離子（O-2·） 自由基：獨自存在，含有一個或多

8、個不配對電子的原子或原子團(tuán)。受磁場吸引、具高度活性，可捕獲相臨穩(wěn)定分子中電子，使后者成為自由基。 活性氧體系（ROS）：各種活性分子氧（氧自由基）及其他自由基總稱。 在生物氧化過程中，分子氧單電子獲得，生成自由基。,（三）氧應(yīng)激,與 氧 應(yīng) 激 相 關(guān) 的 肝 病,病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝 啟動因子 中毒與藥物性肝病 氧應(yīng)激形式

9、AIH、PBC、PSC 中心靶位移植肝缺血再灌注 細(xì)胞對氧應(yīng)激反應(yīng)肝癌,,對乙酰氨基酚（PAPA） 通常1g以下不發(fā)生肝損； ＞ 5g肝損發(fā)生率很??； ＞10g引起肝功能衰竭； 常量與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合 過量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6 氧化生成NAPQI(N-乙酰-對-苯醌胺)經(jīng)谷胱甘肽解毒 過量NAPQI與高分子共價結(jié)合致

10、肝細(xì)胞壞死 酒精可誘導(dǎo)CYP2E1產(chǎn)生NAPQI增加，嗜酒者低劑量可引 起肝損。,藥 物 性 肝 病 舉 例,藥 物 性 肝 病 臨 床 分 類,立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物 輕度可短期康復(fù) 重癥者和肝功衰竭者按肝功衰竭處理 非特異性解毒劑可選用N-乙酰半胱氨酸、易善復(fù)、利加隆、維生素E 肝內(nèi)膽汁淤積可用優(yōu)思弗，慎用糖皮質(zhì)激素,藥 物 性 肝 病 的 治 療,（一）內(nèi)在毒性

11、 迅速促進(jìn)藥物排泄和代謝, 保護(hù)肝機(jī)能。 大量服用可洗胃，血透或血漿置換 (二）過敏（免疫）特異性 多見，以抗生素為多 最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細(xì)胞＞6% 黃疸患者可用UDCA 癥狀重者慎用皮質(zhì)激素,藥 物 性 肝 病 的 治 療,(三）代謝特異性 治療困難,多數(shù)2月以上,甚至超過1年 除肝炎、淤膽外尚可致癌(口服避孕藥)、脂肪肝和肝竇阻塞綜合

12、征（前稱靜脈閉塞性疾病，常由中草藥和抗癌藥等引起） 急性期可用 N-乙酰半胱氨酸。,藥 物 性 肝 病 的 治 療,（四）肝功衰竭治療去除毒性物質(zhì)支持療法人工肝支持肝細(xì)胞移植肝移植和活體部分肝移植,藥 物 性 肝 病 的 治 療,化學(xué)式 C5H9NO3S分子量 163.2吸收迅速，半衰期5-6小時生物活性歸因于結(jié)構(gòu)中的巰基(-SH)，而乙酰基則使其免受氧化和代謝細(xì)胞保護(hù)作用主要與其在細(xì)胞內(nèi)

13、轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物GSH有關(guān)。,,,,用于藥物性肝衰竭被英國藥典1993和2019版收錄，療效和安全性得到肯定 是美國FDA唯一批準(zhǔn)治療AAP中毒的藥物,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的應(yīng)用,NAC 的 藥 理 作 用 (A),1、直接的抗氧化：還原性巰基，直接捕獲未成對電子，阻 止O2-。的生成2、補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)源性GSH，增強(qiáng)細(xì)胞解毒功能3、改善線粒體三羧酸循環(huán)，改善肝細(xì)胞的功能4、NO(A)效應(yīng)： N

14、AC在體內(nèi)能與NO生成亞硝基硫醇（SNT），后者作為NO載體促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張 NAC通過抑制iNOS的過度表達(dá)（mRNA）抑制NO產(chǎn)生，減少NO的產(chǎn)生,5、抑制NF-kB（B）的激活，減少NO損傷 抑制NF-kB 介導(dǎo)的ICAM-l、VCAM-1、誘生性NO合酶(iNOS)病理情況下的過度表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。 6、保護(hù)DNA （1）直接與烷化劑結(jié)合 （2）抑制環(huán)氧合酶 （3）抑制脂質(zhì)過

15、氧化反應(yīng),NAC 的 藥 理 作 用 (B),A、NOS: 結(jié)構(gòu)型（ CNOS神經(jīng)內(nèi)皮型）存在于組織 誘導(dǎo)型 ( iNOS) 受刺激表達(dá)，主要在炎細(xì)胞 B、NF-kB：多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白， 在細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)相關(guān)發(fā)病中起重要做用；,NAC 與 還 原 型 谷 胱 甘 肽 的 比 較,N-乙酰半胱氨酸（NAC)臨床應(yīng)用的三個階段,上世紀(jì)60年

16、代——祛痰治療（巰基將粘蛋白的二硫鍵裂解，粘痰溶解） 70年代——對乙酰氨基酚（撲熱息痛） 過量中毒所致急性肝衰竭的解毒 90年代——其它：肝衰竭、急性肺損傷、急性心梗、神經(jīng)缺氧修復(fù)、艾滋?。ㄑ鯌?yīng)急致CD+凋亡）,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） A,PPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延長 腎功損害和嚴(yán)重酸中毒100例對乙酰氨基酚中毒患者靜脈給予NAC治療，與57例僅給

17、予支持治療患者進(jìn)行比較。（1）先予150mg/kg NAC溶于5%GS 200ml 15min內(nèi)滴完 （2）50mg/kg溶于5%GS 500ml中于靜滴4h （3）每8h予50mg/kg溶于5%GS 500ml靜滴，共24小時,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,結(jié)果2：肝損高?；颊撸ǚ脤σ阴０被雍?h血藥濃度≥300?g/ml，15h血藥濃度≥45?

18、g/ml）：給予支持治療89%出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，而10h內(nèi)給予NAC治療33例中只有1例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害。,,,Prescott LF. Arch Intern Med 1981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） B,結(jié)果3： 中毒10h內(nèi)靜脈給予NAC還能明顯改善血清膽紅素及凝血酶原時間比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止腎功能損害的發(fā)生。,,Prescott LF. Arch Intern Med 1

19、981;141:386-389,NAC治療AAP肝損—臨床研究（1） C,2540例過量服用AAP患者 16h內(nèi)使用NAC無一例死亡， 8h內(nèi)使用不論AAP最初濃度如何均有保護(hù)作用,,,Smilksbein: N Engl J Med,1988,329:1557-1566,NAC治療AAP肝損—臨床研究（2）,對中毒后15h患者NAC解毒治療的前瞻性研究：,,,Keays R,et al. BMJ 1991;303:10

20、26-9,NAC治療AAP肝損—臨床研究（3）,1、中毒早期，價值最大2、10-80h給藥，仍安全有效,,,結(jié)論：,NAC治療AAP肝損—臨床研究,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究（A）,,*肝損害：ALT超過正常上限5倍,Ruprah M,et al.Lancet 1985;1:1027-9,四氯化碳中毒（中毒后15h治療前瞻性研究）,NAC對于抗結(jié)核藥等藥物性肝損害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性

21、中毒所致肝腎損傷，改善肝功能。 NAC對于金、銀、銅、汞、鉛和砷引起的重金屬中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干擾素也有效果,NAC對其它中毒性肝腎損害治療———臨床研究（B）,NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（1）,15例急、慢性肝衰竭者 治療組：NAC 150mg/kg（250ml 5%GS， 15min VD ） 隨后50mg/kg（250ml 5%GS，45min VD）

22、對照組：前列環(huán)素5ng/kg/min，60min VD結(jié)果：NAC組15例中有13例患者(87%)的ICG明顯提高，對照組無 明顯變化。,,,Devlin J, et al. Crit Care Med 2019;25:236-242,慢性重型病毒性肝炎88例，對照組前列腺素E1。 NAC： 7.5g/250ml靜滴1小時，1次/d， 前列腺素E1：0.1～0.2mg/500ml靜滴8～12小時

23、，1次/d， 療程均為約一個月。結(jié)果：NAC顯效率為63.6%，對照組為45.4%，P<0.05；治療后血清膽紅素顯著下降，NAC也優(yōu)于對照組(P<0.05)，不良反應(yīng)較輕。,,,何健軍，黃肪。中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志 2000；17（4）：327-329,NAC對肝衰竭的輔助治療——臨床研究（3）,NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,144例隨即、雙盲、平行對照研究試驗組： NAC

24、8g/d VD + 支持治療 45d安慰劑組：安慰劑 VD + 支持治療 45d說明：1、安慰劑外包裝用法用量同NAC 2、治療過程中不得使用降低膽紅素類 藥物，如PGE1、思美泰、熊去氧 膽酸、激素等 3、支持治療處方： V-k1 促肝細(xì)胞生長素 血漿或白蛋白 雷尼替丁（114例共有

25、 11例加抗毒治療組5例，安慰劑組6例）,治療結(jié)果,主要療效指標(biāo)觀察結(jié)果 對總膽紅素(TBil)的影響 對凝血酶原活動度（PTa)的影響,NAC對慢乙肝重度多中心——臨床研究,P值： （0.0812） （ 0.0147） （ 0.0110）,總膽紅素實測值(umol/L),TBIL值下降的時間過程,,,凝血酶原活性提升率（%）,PTA提升率的時間過程,,結(jié) 論,NAC聯(lián)合綜合支持治療慢性乙型

26、肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期）患者: 明顯降低血清膽紅素 提升凝血酶原活動度作用顯著　明顯縮短療程 乙酰半胱氨酸不良反應(yīng)率較低、安全性好,原發(fā)性移植肝無功能： NAC可顯著減輕肝細(xì)胞缺血/再灌注損傷，明顯改善移植肝的功能，同時血清轉(zhuǎn)氨酶較低，微循環(huán)狀況較好，增強(qiáng)肝細(xì)胞合成作用，減低原發(fā)性無功能肝的發(fā)生，表明NAC臨床上可改善肝移植成功率,,NAC在肝病的其它應(yīng)用——臨床研究(1),Thies JC, et al

27、.Transpl Int 2019;11（Suppl 1）:S390-392,NAC對肝細(xì)胞的保護(hù)作用1、增加谷胱甘肽（GSH）合成2、線性增強(qiáng)次?；撬幔℉Tau）生成3、通過補(bǔ)充GSH貯存量，刺激丙酮酸脫氧酶（PDH）的碳流量，改善線粒體三羧酸循環(huán),Zwingmann C, et al. Hepatology, 2019, 43:454-463,NAC在肝病的其它應(yīng)用——臨床研究(2),,NAC 安 全 性