高同型半胱氨酸血癥的藥物治療

1、高同型半胱氨酸血癥的藥物治療,衛(wèi)紅濤2016.9,同型半胱氨酸,同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)的含硫氨基酸（1932），為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物體內(nèi)同型半胱氨酸的唯一來源是進食中含有蛋氨酸的食物，動物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高2-3倍。,作用,一、生理量的同型半胱氨酸與NO反應(yīng)有助于擴張血管，防止血小板和白細(xì)胞互相粘聚。二、同型半胱氨酸與其他氨基酸的形成有關(guān)，這些氨基酸

2、形成激素、代謝相關(guān)的酶，而且同型半胱氨酸還參與形成了我們的遺傳物質(zhì)。三、體內(nèi)同型半胱氨酸的水平還受很多因素影響，有飲食、營養(yǎng)狀況、遺傳因素、藥物和疾病等因素的影響。,Hcy的決定性因素和干擾因素,HCY,遺傳因素C667TT點突變（亞甲基四氫葉酸還原酶）CBS基因多態(tài)性（胱硫醚合成酶）MS基因多態(tài)性（蛋氨酸合成酶）,80 %的同型半胱氨酸以二硫鍵和蛋白質(zhì)結(jié)合。未結(jié)合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸--同型半胱氨酸形式

3、存在, 僅一小部分呈游離狀態(tài)。不論是結(jié)合形式還是游離形式的同型半胱氨酸統(tǒng)稱為總同型半胱氨酸,男性>女性,MAT=蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶SAHase=S-腺苷同型半胱氨酸水解酶SAM=S-腺苷蛋氨酸SAH=S-腺苷同型半胱氨酸CBS=胱硫醚－β－合成酶MS=蛋氨酸合成酶MTHFR=5,10-甲基四氫葉酸還原酶THF=四氫葉酸MethyleneTHF=5,10-亞甲基四氫葉酸MethyTHF=甲基四氫葉酸,體內(nèi)代謝,Hcy

4、有3種代謝途徑,一、由維生素B6依賴的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通過該轉(zhuǎn)硫途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榘腚装彼幔欢?、Hcy亦可被甜菜堿Hcy甲基轉(zhuǎn)移酶再甲基化成為蛋氨酸，甜菜堿作為甲基供體三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，維生素B12是該酶的輔酶，5-甲基四氫葉酸作為底物。MTHFR還原5,10-亞甲基四氫葉酸為5-甲基四氫葉酸。5-甲基四氫葉酸是血清中葉酸的主要存在形式,營養(yǎng)因素,VitB6、VitB12、葉酸是Hcy代謝輔酶，它們的水平與

5、Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，攝入不足時，上述三個酶活性下降，則Hcy升高飲酒：長期飲酒可引起肝細(xì)胞蛋氨酸合成酶活性下降，從而造成Hcy升高飲食中蛋氨酸含量過高：有報道認(rèn)為高動物蛋白、低植物蛋白飲食也可能是Hcy血癥的危險因素之一,繼發(fā)高Hcy血癥因素,高Hcy血癥的危害,導(dǎo)致血壓增高導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險增高導(dǎo)致腦卒中發(fā)病風(fēng)險升高導(dǎo)致骨質(zhì)疏松導(dǎo)致不孕不育及妊娠并發(fā)癥導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險增高導(dǎo)致癡呆,Hcy導(dǎo)致高血壓,Hcy和高血壓：高H

6、cy通過抑制體內(nèi)內(nèi)源性硫化氫的生成活化血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ作用于血管緊張素1型受體，從而導(dǎo)致血壓的升高及血管增生等一系列病理過程,Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機制,主要包括損害內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激反應(yīng)、改變脂質(zhì)代謝及促進血栓形成等。產(chǎn)生超氧化物及過氧化物損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞, 改變凝血因子功能, 增加血栓形成傾向, 使小動脈血管易于栓塞促進血管平滑肌細(xì)胞增殖參與粥樣硬化形成促使血小板聚集, 并可與載脂蛋白B 形成致密的復(fù)合物易于

7、被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬, 引起血管壁脂肪堆積干擾谷胱甘肽（與NO保護血管）的合成影響體內(nèi)許多的甲基化過程, 如核酸(DNA、RNA), 蛋白質(zhì), 髓磷脂, 多糖, 膽堿和兒茶酚胺類的甲基化,Hcy導(dǎo)致心腦血管病的機制,Hcy分級,輕度：Hcy水平15-30umol/L中度：Hcy水平31-100umol/L重度：Hcy水平>100umol/L,食補注意事項,應(yīng)均衡飲食，適量減少肉類，海產(chǎn)品等富含蛋氨酸的食物。需戒煙，限酒，

8、少吃鹽和少喝咖啡等天然葉酸的類型中、重度高Hcy血癥患者，除應(yīng)調(diào)整飲食外，還應(yīng)服用葉酸，維生素B12，維生素B6等藥物治療。,Hcy的藥物治療,B族維生素葉酸+維生素B12+維生素B6葉酸+維生素B12+維生素B6+維生素B2+甜菜堿（Betaine）,葉酸,Folate： 天然：還原型：多谷氨酸葉酸 55%Folic acid 合成：氧化型：單谷氨酸葉酸 100%肝臟儲存3-16mg，人體總量10-100mg，循環(huán)半衰期

9、100-200天（100ug/d膽汁排泄后可重吸收）成人每日丟失量1ug/kg吸收后經(jīng)二氫葉酸還原酶---四氫葉酸----5-甲基四氫葉酸+5,10-甲基四氫葉酸---提供一碳單位,,四氫葉酸,輔酶形式,葉酸作用,參與嘌呤和胸腺嘧啶的合成---DNA和RNA參與氨基酸之間的轉(zhuǎn)化（Hcy）參與血紅蛋白及重要的甲基化合物合成：腎上腺素，膽堿，肌酸==,葉酸缺乏導(dǎo)致高Hcy血癥,當(dāng)血清葉酸低于10nmol/L或紅細(xì)胞葉酸低于340nm

10、ol/L Hcy水平升高,葉酸過高的毒副作用,大劑量服用時可導(dǎo)致尿液變黃干擾抗癲癇（驚厥）藥物的作用，誘發(fā)病人癲癇（驚厥）發(fā)作。（在腸道與腦表面互相拮抗）<1mg鋅缺乏：長期口服大量葉酸導(dǎo)致鋅吸收受影響，可至胎兒兒童發(fā)育遲緩掩蓋B12缺乏的早期表現(xiàn)，延誤神經(jīng)系統(tǒng)損害的檢查（亞聯(lián)）導(dǎo)致自然殺傷性細(xì)胞活性降低,葉酸劑量,依據(jù)Hcy水平 依據(jù)患者經(jīng)濟能力0.4mg/d 0.8mg/d 2.5mg/d 5mg/d,食物補

11、充,食物補充,,[O],吡哆醇,吡哆醛,吡哆胺,維生素B6,維生素B6,維生素B6-抗皮炎維生素維持體內(nèi)鈉，鉀成份平衡合成血紅蛋白成分調(diào)節(jié)體液，是天然的利尿劑增進神經(jīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)正常功能,維生素B6應(yīng)用問題,缺乏癥：貧血、抽筋、頭痛、嘔吐、暗瘡。維生素B6:人體每日需要量約1.5-2毫克，超過100mg導(dǎo)致心律不齊，傷害肝臟常見不良反應(yīng)為：四肢麻木等周圍神經(jīng)病變( 劑量多在 800 mg 以上) 嚴(yán)重不良反應(yīng)如肝臟損

12、害多在超劑量使用時發(fā)生。靜 脈 給 藥 ( 20-400mg)時最常見的不良反應(yīng)為過敏， 嚴(yán)重時可導(dǎo)致過敏性休克 文獻報道提及的維生素 B6 不良反應(yīng)有四肢麻木 、 嗜睡 、 疼痛 、 過敏 、 過敏性休克 、 步態(tài)不穩(wěn) 、肝臟損害 、 頭暈 、 神經(jīng)興奮 、 肌張力減退 、 光敏性藥疹 、 亂語 、 腹瀉和惡心， 其中報道最多的為四肢麻木且 96% 的患者為口服使用,生化功能,VitB6在肝內(nèi)生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，這是VitB

13、6在體內(nèi)的活性形式。磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代謝中的轉(zhuǎn)氨酶和脫羧酶的輔酶。磷酸吡哆醛是血紅素合成過程中一種限速酶δ-氨基γ-酮戊酸（ALA）合成酶的輔酶。所以VitB6缺乏常導(dǎo)致低色素小細(xì)胞性貧血。在治療Vit B1、B2和PP缺乏病時，同時給與VitB6常可增進療效,脫羧酶谷氨酸 γ-氨基丁酸 (GABA),磷酸吡哆醛是脫羧酶的輔酶,,,中樞神經(jīng),抑制,Vit B12,抗惡

14、性貧血維生素活性形式--甲鈷胺素和5’-脫氧腺苷鈷胺素合成血紅蛋白的原料神經(jīng)細(xì)胞髓鞘的必須成分減除過敏性癥狀增進記憶力及身體的平衡力維生素B12: 人體每天約需12μg（0.9ug 2.4ug）,,甲基丙氨酸血癥,高同型半胱氨酸血癥,甲基丙氨酸血癥,鈷胺素從三價鈷變成二價鈷里起著最決定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因編碼的蛋白，是我們國人最常見的基因缺陷,來源及吸收,瘦肉類中含量高，其中肝有大量儲存，乳類

15、中有少量存在，但植物性食物中含量極少Vit B12的吸收必須依賴胃幽門部粘膜分泌的一種糖蛋白(稱內(nèi)源因子) 。,,透過腸壁,B12 + 糖蛋白質(zhì),,被吸收,內(nèi)源因子,生化功能與缺乏,B12在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為腺苷鈷胺和甲鈷胺兩種形式。 腺苷鈷胺素是甲基丙二酰酶A的輔酶，參與甲基丙二酸輔酶A向琥珀酰輔酶A的轉(zhuǎn)化維生素B12缺乏時 ，血液中甲基丙二酸 ( MMA )濃度升高甲鈷胺是甲硫氨酸合成酶的輔酶，參與甲硫氨酸-同型半胱氨酸代謝在甲硫

16、氨酸循環(huán)中，同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬姆磻?yīng)，需要以B12作為輔酶的N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶的催化。若體內(nèi)維生素B12缺乏， 甲硫氨酸循環(huán)將不能正常進行致使S-腺苷甲硫氨酸( SAM) 減少1：機體處于“低甲基化”狀態(tài)干擾神經(jīng)遞質(zhì)、 蛋白質(zhì)的合成。2：造成高同型半胱氨酸血癥的原因之一3： 影響四氫葉酸的再生,劑量選擇,人體儲存 2-5mg，丟失約0.1%-0.2%/d發(fā)生明顯的缺乏需要3-6年服用抗癲癇藥物、二甲雙胍、組胺H2