以孤兒核受體Nur77為靶標(biāo)的抗腫瘤化合物篩選及其機(jī)理的初步探索.pdf

1、孤兒核受體Nur77，也稱為T(mén)R3或NGFI-B等，是立早基因NR4A1的蛋白產(chǎn)物，它能被血清、生長(zhǎng)因子和凋亡誘導(dǎo)劑等快速誘導(dǎo)表達(dá)。Nur77在細(xì)胞生存、增殖、分化和死亡等方面具有調(diào)控功能。Nur77在不同刺激因素下發(fā)揮不同的生物功能，與它的亞細(xì)胞定位、翻譯后修飾等密切相關(guān)。首先，Nur77作為轉(zhuǎn)錄因子，在細(xì)胞核內(nèi)可調(diào)控其他基因的表達(dá);其次，Nur77在很多凋亡刺激下，可定位于細(xì)胞質(zhì)，進(jìn)而轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體，與Bcl-2相互作用，最終導(dǎo)致細(xì)胞

2、色素C釋放，凋亡發(fā)生。
　　核受體是藥物分子靶點(diǎn)中非常重要的一大類;而隨著Nur77在凋亡調(diào)控方面更深入的分子機(jī)制研究，表明它也是一個(gè)優(yōu)良的潛在藥物作用靶點(diǎn)。目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種化合物能夠通過(guò)誘導(dǎo)Nur77表達(dá)或改變Nur77胞內(nèi)定位來(lái)介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。研究較多的化合物有佛波酯(TPA)、AHPN/CD437及其衍生物、二吲哚基甲烷衍生化合物等;此外，還有一些從中草藥得到的化合物如紫草素及其衍生物等。已經(jīng)應(yīng)用于臨床的抗腫瘤藥物如依

3、托泊甙(etoposide，VP-16)和6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)等，也被報(bào)道可通過(guò)Nur77介導(dǎo)凋亡。
　　鑒于目前大多數(shù)腫瘤都缺乏有效的治療藥物，且已有藥物使用過(guò)程中逐漸出現(xiàn)的耐藥問(wèn)題，都使得開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、高效、低毒副作用的腫瘤藥物刻不容緩。為此，以Nur77為靶點(diǎn)篩選抗腫瘤活性化合物具有現(xiàn)實(shí)意義。本課題采用RT-PCR技術(shù)進(jìn)行篩選，得到4個(gè)能明顯上調(diào)Nur77轉(zhuǎn)錄水平的化合物;同時(shí)，通過(guò)We