核受體Nur77和RXRα新型小分子調節(jié)劑的優(yōu)化設計和活性研究.pdf

1、核受體是一類重要的轉錄因子超家族，參與了許多生理和病理過程的調控。本文主要針對核受體Nur77和RXRα的小分子調節(jié)劑進行活性篩選和功能研究。
　　第一部分主要研究靶向Nur77的雙吲哚類化合物。Nur77是孤兒核受體的一員，目前尚未發(fā)現其內源性配體。但隨著研究的不斷深入，已有一些Nur77的體外配體被報道。有文獻報道，雙吲哚類化合物DIM-C-pPhCF3可以激活Nur77的轉錄活性和誘導細胞凋亡。因此，我們對DIM-C-pPh

2、CF3的雙吲哚環(huán)進行修飾，同時以形成磺酸鹽的形式使其氧化，得到一系列全新的衍生物。在我們的研究中發(fā)現，氧化后的化合物相對于其氧化前對于癌細胞的增殖抑制大大增強，其中氧化得到的化合物XS-0170、0134、0135、0139能有效誘導細胞凋亡。Nur77在細胞核外與Bcl-2相互作用是其誘導凋亡的一條有效途徑。我們發(fā)現這4個化合物能誘導Nur77出核及Nur77-LBD與Bcl-2共定位。另外，與許多靶向Nur77-Bcl-2通路誘導凋

3、亡的化合物不同，這4個化合物并不誘導Nur77的表達量增加，而且能通過Nur77激活Nur77與RXRα異源二聚體的轉錄活性，其誘導細胞凋亡的效應還具有Nur77依賴性。其中，在雙吲哚環(huán)上5位進行氟取代得到的化合物XS-0134相對于母核具有更高的靶向性。通過對這系列化合物的研究，為后續(xù)設計更加特異地結合Nur77的小分子調節(jié)劑奠定了基礎。
　　第二部分是針對靶向RXRα輔助激活因子結合位點的拮抗劑的研究。近期我們課題組報道了化合

4、物23結合于RXRα表面的輔助調節(jié)因子結合位點，開啟了靶向RXRα表面結合位點的藥物開發(fā)的先例。為進一步表征23的結合特性，我們采用了分子對接軟件模擬23與RXRα的結合模式，其顯示23香豆素環(huán)上的羥基以氫鍵與RXRα上453位的谷氨酸相互作用。為驗證這一猜測，我們將這一羥基進行甲基化，結果表明甲基化后的化合物對于9-cis-RA誘導的轉錄激活作用明顯減弱，說明這一羥基對于其結合的重要性，這一結論也在23的衍生物上得到確證。另外我們發(fā)現