利用混合雜質(zhì)對照物質(zhì)評價(jià)β-內(nèi)酰胺類抗生素色譜系統(tǒng)的策略.pdf

1、對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制是保證藥品安全有效的基礎(chǔ)和前提，而藥品雜質(zhì)控制是藥物質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。隨著“雜質(zhì)譜控制”理念逐漸成熟，選擇一個(gè)能夠有效分離所有雜質(zhì)的分離分析方法已成為雜質(zhì)分析的前提。目前，利用反相液相色譜系統(tǒng)分析有關(guān)物質(zhì)仍是藥品雜質(zhì)譜控制的主要手段。
　　當(dāng)一個(gè)已建立的有關(guān)物質(zhì)HPLC分析方法在不同實(shí)驗(yàn)室間轉(zhuǎn)移（Transfer）時(shí)，如何確保色譜系統(tǒng)的有效性和重現(xiàn)性至關(guān)重要。本文提出在HPLC分析方法轉(zhuǎn)移中，利用混合降解雜

2、質(zhì)對照物質(zhì)建立系統(tǒng)適用性試驗(yàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對色譜系統(tǒng)的分離度和重現(xiàn)性進(jìn)行評價(jià)的策略。
　　以β-內(nèi)酰胺類抗生素為研究對象，利用混合雜質(zhì)對照物質(zhì)評價(jià)色譜系統(tǒng)的策略包括以下五個(gè)部分：第一，混合降解雜質(zhì)對照物質(zhì)的評價(jià)。首先確定混合雜質(zhì)對照物質(zhì)所要包含的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)目標(biāo)雜質(zhì)的來源，設(shè)計(jì)酸、堿、光、熱、氧化等強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)，在特定降解條件下獲得包含難分離物質(zhì)對在內(nèi)的目標(biāo)雜質(zhì)，制成混合雜質(zhì)對照物質(zhì)。最后對已經(jīng)制備得到的混合雜質(zhì)對照物質(zhì)進(jìn)行分析

3、，評價(jià)其是否符合上述設(shè)計(jì)要求。第二，混合雜質(zhì)對照物質(zhì)中各雜質(zhì)結(jié)構(gòu)推測。利用柱切換LC-MS方法并結(jié)合頭孢菌素類抗生素及其雜質(zhì)的質(zhì)譜裂解規(guī)律對制備得到的混合雜質(zhì)對照物質(zhì)中的各雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)推測，明確每種雜質(zhì)的來源和結(jié)構(gòu)。第三，利用混合雜質(zhì)對照物質(zhì)建立系統(tǒng)適用性試驗(yàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。選擇適宜參數(shù)范圍內(nèi)的12根色譜柱分別分析混合雜質(zhì)對照物質(zhì)，選擇保留時(shí)間合適且所有雜質(zhì)都得到有效分離的色譜圖作為標(biāo)準(zhǔn)色譜圖，建立系統(tǒng)適用性試驗(yàn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并對每一個(gè)雜質(zhì)進(jìn)行定

4、位，設(shè)定理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子等檢測指標(biāo)。第四，利用混合雜質(zhì)對照物質(zhì)評價(jià)色譜系統(tǒng)。針對不同實(shí)驗(yàn)室間色譜柱選擇性的差異，利用固定相與流動相之間的互補(bǔ)性，調(diào)整流動相比例、pH值、柱溫、流速等因素，重現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)色譜圖。如果滿足系統(tǒng)適用性試驗(yàn)要求，那么，該色譜系統(tǒng)便達(dá)到了分離控制雜質(zhì)的目的，證明接收實(shí)驗(yàn)室具有完成分析測試的能力。第五，采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Design of Experiment, DOE)理念優(yōu)化HPLC分析方法。在系統(tǒng)適用性試驗(yàn)中