藥理學(xué)之β內(nèi)酰胺類抗生素

1、第三十九章 β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-Lactam Antibiotics,臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類抗生素 2、頭孢菌素類抗生素 3、非典型的?-內(nèi)酰胺類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。,一、 ?-內(nèi)酰胺類抗生素的概述,青霉素類：6-氨基青霉烷酸,頭孢類：7-氨基頭孢烯酸,1、基本結(jié)構(gòu),,,β-內(nèi)酰胺環(huán),,,β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。

2、,天然青霉素（PG）,青霉素G（penicillin G），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一 為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。 本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。,青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明,霍華德·弗羅里與弗萊明、錢恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),青霉素 G（Penicillin G）,第一個(gè)用于臨床的抗生素 結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基

3、，故又名芐青霉素 性質(zhì)：不穩(wěn)定 （1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制； （2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用 特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜,【藥動(dòng)學(xué)】,1. 囗服無效 (為什么？) 2. 肌注吸收迅速 3. 分布廣，不易透過血腦屏障 ( 腦組織發(fā)炎時(shí)可以透過嗎？) 4. 經(jīng)腎小管排泌 5. 延長(zhǎng)青霉素作用時(shí)間有哪些方法？,抑制細(xì)菌細(xì)

4、胞壁肽聚糖的合成 → 殺菌作用靶點(diǎn)：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。 其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細(xì)菌自溶酶 → 細(xì)菌自溶,抗菌作用機(jī)制,,細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。,細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu),粘肽交叉聯(lián)結(jié),粘肽(二糖十肽),細(xì)胞壁,,轉(zhuǎn)肽酶,β-內(nèi)酰胺環(huán)+ PBPS,,,自溶酶活化,,抑 制,×,,水分內(nèi)滲,菌

5、體膨脹、變形,,缺損,,細(xì)菌裂解、死亡,,給藥前,給藥后,PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用,抗菌特點(diǎn)：1. 對(duì)G＋作用強(qiáng)，對(duì)G－作用弱2. 對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3. 對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無影響,人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無毒性,【抗菌作用】,重點(diǎn),【臨床應(yīng)用】,敏感菌感染的首選藥，但須病人對(duì)青霉素不過敏。 1. 溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等； 草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)

6、膜炎； 肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸； 腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎， 淋球菌引起的淋??； 2. 白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素； 3. 鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱； 4. 放線菌病5. 預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎,【不良反應(yīng)】,重點(diǎn),1. 局部反應(yīng)高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測(cè)血清離子濃度）局部肌肉疼痛，局部周圍神經(jīng)炎青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏

7、迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬U/d）致凝血障礙,2. 赫氏反應(yīng) 用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等 機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng) （2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋 放內(nèi)毒素 預(yù)防：初次小劑量給藥,3. 過敏反應(yīng) ———主要不良反應(yīng) 注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀：皮膚過

8、敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等 注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內(nèi)倒地不起）,重點(diǎn),過敏性休克,表現(xiàn),喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥,血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn):血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥,,,中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧致昏迷、抽搐等癥,,,,,,過敏反應(yīng)預(yù)防原則一問二試三觀察四治療,過敏性休克搶救原則 爭(zhēng)分奪秒,防治：重在預(yù)防,詳細(xì)詢問病史；用藥前必須皮試；青霉

9、素需現(xiàn)配現(xiàn)用；注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免局部用藥；必須備好急救藥品和急救設(shè)備。,切記！,皮試適應(yīng)癥：初、三、換 第一次用藥需作皮試； 更換批號(hào)需重作皮試； 停藥3天以上重作皮試；劑量： 10-20 IU/0.1ml部位： 前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30 min；陽性：

10、 局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應(yīng)注意事項(xiàng)： 空腹時(shí)注射青霉素應(yīng)該注意低血糖反應(yīng) 皮試陽性者禁用青霉素,青霉素皮試劑,我國(guó)從1950年開始要求在注射青霉素前做皮試，所用試劑是芐青霉素（PG），但是因注射青霉素產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例還時(shí)有發(fā)生，有些病人皮試結(jié)果陰性，但在用藥過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至失去生命。由于應(yīng)用PG做皮試不能檢測(cè)全部的致敏物，也就不一定能正確地反映病人的潛在致

11、敏狀態(tài)，這可能是導(dǎo)致青霉素皮試結(jié)果不準(zhǔn)確的原因之一。目前歐洲應(yīng)用的皮試盒稱為PENKIT，美國(guó)應(yīng)用的為Pre-pen皮試盒，均為多價(jià)聯(lián)合皮試劑，已經(jīng)被公認(rèn)為預(yù)報(bào)青霉素G和青霉素V變態(tài)反應(yīng)的安全和迅速的方法。,搶救,停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1% 腎上腺素 0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等

12、。,一定要及時(shí)!,細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1942年青霉素G開始臨床使用，1947年就有耐藥性的報(bào)道了；目前報(bào)道100%以上的致病性大腸桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥。,耐藥性問題,①產(chǎn)生水解酶----β-內(nèi)酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素 ——G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)?-內(nèi)酰胺類

13、 ——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生,細(xì)菌耐藥機(jī)制,②牽制機(jī)制大量ß-內(nèi)酰胺酶與廣譜青霉素和第二、三代頭孢菌素迅速牢固結(jié)合后，使藥物停留于G-菌胞膜外間隙，不能到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮抗菌作用當(dāng)存在兩種或兩種以上細(xì)菌時(shí)，其中一種耐藥菌有“牽制機(jī)制”，同時(shí)也使另一種細(xì)菌(可能是敏感菌)受到保護(hù)——另一種表現(xiàn)形式的“牽制”,③PBPs組成和功能發(fā)生變化耐藥菌株降低PBPs與β-內(nèi)酰胺類親和力耐藥菌株增加PBPs合成

14、 耐藥菌株產(chǎn)生新的PBPs,④胞壁外膜通透性改變大腸桿菌突變，使胞膜通道蛋白丟失，通透性減小銅綠假單胞菌胞壁外膜缺少非特異性孔道蛋白——對(duì)β-內(nèi)酰胺類天然耐藥,細(xì)胞壁,外膜,糖 肽,細(xì)胞膜,膜間隙,,⑤自溶酶減少 細(xì)菌對(duì)青霉素類抗生素的耐受性 ——青霉素類抗生素對(duì)某些金黃色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而殺菌作用較差 原因：細(xì)菌缺少自溶酶,【藥物相互作用】,與丙磺舒合用→效能↑與氨基苷類合用→協(xié)

15、同，但不能混合靜注與抑菌藥合用→效能↓不能與重金屬，銅、鋅、汞配伍不能與氨基酸營(yíng)養(yǎng)液合用,（二）半合成青霉素,耐酸青霉素類 耐酶青霉素類 廣譜青霉素類 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素類——苯氧青霉素類 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin）特點(diǎn)：①耐酸不耐酶②可口服

16、③抗菌譜與青霉素同——用于輕癥感染,2. 耐酶青霉素類—— 異唑類青霉素 雙氯西林、苯唑西林、氯唑西林 、氟氯西林 特點(diǎn)： ① 耐酸耐酶 ② 可口服，血漿蛋白結(jié)合率高，不易透過血腦屏障 ③主要用于耐PG的金葡菌感染 ④雙氯西林作用最強(qiáng),3. 氨基青霉素類（廣譜青霉素類） 氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林等特點(diǎn)：①耐酸——可口服，②不

17、耐酶——對(duì)耐藥金葡菌感染無效；③對(duì)G-桿菌有效——可用于傷寒、副傷寒以及G-桿菌所致的上呼吸道感染、尿路感染。,4. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素 羧芐西林 、替卡西林、磺芐西林、以及阿洛西林和美洛西林等酰脲類青霉素。 特點(diǎn)：①不耐酸不耐酶——口服無效，對(duì)耐藥金葡菌無效；②對(duì)大多數(shù)G-菌有效；③對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。,5. 主要作用于G-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林等特點(diǎn)：①對(duì)G-菌產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，

18、對(duì)G+菌作用弱。②窄譜，主要用于G-桿菌所致的尿路感染，對(duì)銅綠假單胞菌無效。,三、頭孢菌素類抗生素,是一類廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸（7-ACA），也有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)。,頭孢類：7-氨基頭孢烯酸,與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過敏反應(yīng)發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性,頭孢菌素的分類,根據(jù)抗菌譜、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及對(duì)G-桿菌的抗菌

19、活性不同，頭孢菌素分為四代。,1. 吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。分布：體內(nèi)分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障。3. 排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄。,體內(nèi)過程,1.抗菌譜：前三代對(duì)G+菌的抗菌力一代不如一代， 對(duì)G-菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)。

20、 第四代對(duì)G+和G-菌作用都很強(qiáng)。2.酶穩(wěn)定性：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對(duì)腎的毒性一代比一代低。4.體內(nèi)分布：第三代和第四代都能透入腦脊液。,抗菌作用特點(diǎn),重點(diǎn),1、第一代主要用以治療耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的輕、中度呼吸道、尿道感染。代表藥物 頭孢噻吩(cefalothin,先鋒霉素I) 頭孢氨芐(cefalexin,先鋒霉素IV)——口服 頭孢唑啉

21、(cefazolin,先鋒霉素V) 頭孢拉啶（先鋒Ⅵ、泛捷復(fù)）,臨床應(yīng)用,2、第二代主要用于敏感G+和G-菌，一般G-桿菌感染可作首選藥。對(duì)綠膿桿菌無效。用于呼吸道、泌尿道、皮膚軟組織等感染。代表藥物 頭孢克洛（?？虅冢?頭孢呋辛酯（西力欣片） 頭孢孟多——對(duì)厭氧菌有效 頭孢呋辛（西力欣、力復(fù)樂、伏樂新、安可欣）,3、第三代抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)。主要用于重癥耐藥G-桿菌感染。主要治療

22、尿路感染，以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制嚴(yán)重的銅綠假單胞菌感染。對(duì)腎基本無毒性。,代表藥物：頭孢噻肟(菌必滅)頭孢曲松(菌必治) ：半衰期長(zhǎng)，是三代頭孢菌素中唯一的一種長(zhǎng)效制劑。頭孢他定(復(fù)達(dá)欣) ：目前臨床應(yīng)用的頭孢菌素中對(duì)綠膿桿菌活性最強(qiáng)者。頭孢哌酮(先鋒必)：對(duì)大腸桿菌高度親和力，膽汁濃度高。,4、第四代主要用于第三代頭胞菌素耐藥的G- 桿菌感染。對(duì)綠膿桿菌抗菌效果好，大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。

23、無腎毒性。用于對(duì)其他頭孢菌素耐藥的各種感染代表藥物： 頭孢甲吡唑 頭孢吡肟（馬斯平）：對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌、陰溝桿菌、流感桿菌和淋球菌（產(chǎn)酶株）均高效,1. 過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對(duì)頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對(duì)青霉素過敏。注意： 對(duì)青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救,不良反應(yīng)

24、,2. 腎臟毒性 第一代與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強(qiáng)腎毒性，禁止合用！ 第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶 (先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死,3. 雙硫侖（disulfiram）樣反應(yīng) 應(yīng)用某些含硫甲基四氮唑基團(tuán)的頭孢菌素（頭孢孟多，頭孢哌酮）或頭霉素類（頭孢美唑）期間飲酒（即使量很少），因該基團(tuán)可抑制乙醛（乙醇）脫氫酶，使體內(nèi)乙醛蓄積而產(chǎn)生難受的“宿醉樣”現(xiàn)

25、象，與應(yīng)用于戒酒的藥物“戒酒硫”產(chǎn)生的反應(yīng)相似，又名戒酒硫樣反應(yīng)。,4. 胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào) 大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用可致菌群失調(diào)，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等5. 凝血功能障礙 因菌群失調(diào)致Vit K缺乏，凝血因子合成障礙，凝血功能障礙，可導(dǎo)致嚴(yán)重出血6. 其它： 肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性,四、其他?-內(nèi)酰胺類,化學(xué)結(jié)構(gòu)： ?-內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán)藥物

26、分類：（一）碳青霉烯類（二）單環(huán)?-內(nèi)酰胺類（三） ?-內(nèi)酰胺酶抑制劑（四）氧頭孢烯類（五）頭霉素類,,,（一）碳青霉烯類亞胺培南（Imipenem),特點(diǎn)：高效、廣譜、耐酶。 對(duì)厭氧菌是?-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者。代謝：易被腎脫氫肽酶降解失活。應(yīng)用：與脫氫肽酶抑制劑西司他丁1:1混合成注射劑稱為泰能。 臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染。,美羅培南（meropenem),抗菌作用與亞胺

27、培南相似，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，無需與西司他丁合用,（二）單環(huán)?-內(nèi)酰胺類,氨曲南（aztronam）——人工合成對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)G+菌耐藥，對(duì)腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協(xié)同作用臨床療效好，不良反應(yīng)少與青霉素及頭孢類無交叉過敏性，用于對(duì)青霉素過敏的患者，也作為氨基苷類的替換藥。,（三） ?-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（clavulanic acid,棒酸） 舒巴坦（

28、sulbactam）他唑巴坦（tazobactam）,1、本身無或有微弱的抗菌活性，但能抑制?-內(nèi)酰 胺酶，保護(hù)?-內(nèi)酰胺類抗生素免受水解；2、對(duì)質(zhì)粒編碼的?-內(nèi)酰胺酶敏感，對(duì)染色體介導(dǎo) 的?-內(nèi)酰胺酶作用弱；3、與?-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染,復(fù)方制劑奧格門?。╝ugmentin） 克拉維酸鉀+阿莫西林（1:2）泰門?。╰imentin）

29、 克拉維酸鉀+替卡西林（1:15）優(yōu)立新（unasyn） 舒巴坦+氨芐西林（1:2——復(fù)方制劑）,（四）氧頭孢烯類,拉氧頭孢（latamoxef）抗菌譜廣，與第三代頭孢菌素相似對(duì)?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高臨床用于敏感菌所致呼吸道、皮膚、軟組織、骨關(guān)節(jié)感染，敗血癥，菌血癥不良反應(yīng)：出血傾向——補(bǔ)充維生素K 雙硫侖樣反應(yīng) 腎毒

30、性——避免與利尿藥合用,（五）頭霉素類頭孢美唑（Cefmetazole）頭孢西?。–efoxitin）,1、抗菌譜廣，可列為第二代頭孢菌素，對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氧菌高敏，對(duì)耐甲氧西林金葡菌敏感性差，對(duì)銅綠假單孢菌無效；2、用于G-菌和厭氧菌所致的感染,總 結(jié),1. ?-內(nèi)酰胺類抗生素共同的化學(xué)結(jié)構(gòu)？2. ?-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌機(jī)理？3. 細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制？4. 天然青霉素為_____譜_____期