藥理學(xué)內(nèi)酰胺類抗生素

1、第三十九章 β-內(nèi)酰胺類抗生素,概 述,β-內(nèi)酰胺類抗生素是臨床最為常用的一類抗生素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中都具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。The β-lactams include penicillins and cephalosporins, etc. All of these drugs contain a β-lactam ring in their chemical structure.,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,β-內(nèi)酰

2、胺類抗生素分類,青霉素類1、窄譜青霉素類：青霉素G，青霉素V2、耐酶青霉素類：甲氧西林3、廣譜青霉素類：氨芐西林、阿莫西林4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林、哌拉西林5、抗革蘭陰性菌青霉素類：美西林、匹美西林頭孢菌素類1、第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐2、第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克洛3、第三代頭孢菌素：頭孢哌酮、頭孢噻肟4、第四代頭孢菌素：頭孢匹羅,β-內(nèi)酰胺類抗生素分類,其他β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類

3、、頭霉素類、單環(huán)類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：克拉維酸、舒巴坦β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑,Mechanism of action,1、抑制細(xì)胞壁的合成細(xì)菌的細(xì)胞壁上存在著能與青霉素類或頭孢菌素類相結(jié)合的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），在細(xì)菌生長、繁殖中發(fā)揮重要作用，PBPs包括細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)的酶，如轉(zhuǎn)肽酶（Transpeptidase）。,Mechanism of actio

4、n,細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分為肽聚糖，在轉(zhuǎn)肽酶的催化下進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，生成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的糖多肽，完成細(xì)胞壁的合成。,Mechanism of action,青霉素等β-內(nèi)酰胺類抗生素與轉(zhuǎn)肽酶的活性中心共價(jià)結(jié)合，競(jìng)爭性抑制酶的活性。Penicillins can inhibit the enzymes that involved in the formation of the peptidoglycan layer of the cell

5、wall .,Mechanism of action,造成細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，敏感菌菌體滲透壓高，以致菌體膨脹、裂解、死亡。So that the cell is incapable of withstanding the osmotic gradient between the cell wall and environment , the cell swells and ruptures.,Mechanism of action,2

6、、革蘭氏陽性菌產(chǎn)生自溶酶，在細(xì)胞壁缺損下自溶 作用Many bacteria (G+) produce degradative enzymes (autolysins) . The action of autolysins proceeds in the absence of cell wall synthesis.,抗菌特點(diǎn),是一種殺菌劑對(duì)繁殖期的細(xì)胞作用強(qiáng)，對(duì)靜止期的細(xì)菌作用弱對(duì)人體細(xì)胞毒性小Penic

7、illins are thus bactericidal and are effective only against multiplying organisms, as resting ones are not making new cell wall.The remarkable safety of the penicilin is due to the fact that human cell walls have a diff

8、erent structure that is unaffected by penicillin.,耐藥性（Resistance）,產(chǎn)生水解酶：β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）可使藥物結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去活性。與藥物結(jié)合：β-內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞質(zhì)膜外間隙中，不能達(dá)到作用靶位。改變PBPs：靶位結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，PBPs合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，與藥物的結(jié)合減少。如耐

9、甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）。,耐藥性（Resistance）,改變菌膜通透性：接觸抗生素后，突變菌株改變跨膜通道孔蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺類抗生素進(jìn)入菌內(nèi)大量減少增強(qiáng)藥物外排缺乏自溶酶,第二節(jié) 青霉素類抗生素,青霉素類抗生素包括天然青霉素natural和人工半合成semi-synthetic的青霉素，是臨床廣泛應(yīng)用的抗生素Most books divide the penicillins into differen

10、t groups.,基本化學(xué)結(jié)構(gòu),青霉素分類,一、窄譜青霉素類,來源及化學(xué)青霉素G（penicillin G），是5種青霉素（X，F(xiàn)，G，K，雙H）之一 為一有機(jī)酸，常用其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。 本藥劑量用國際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。青霉素G鈉1670U≈1mg,一、窄譜青霉素類,體內(nèi)過程不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。t1/2約0.

11、5～1.0h，但藥效作用4～6h。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，可與丙磺舒競(jìng)爭腎小管分泌。青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。,一、窄譜青霉素類,抗菌作用抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖期有高度抗菌活性： ①大多數(shù)G+球菌，如敏感金黃色葡萄球菌等； ②G+桿菌，如白喉棒狀桿菌等； ③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌等； ④少數(shù)G-桿菌，如百日咳鮑特菌

12、等； ⑤螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。,一、窄譜青霉素類,抗菌作用對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。 金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性,臨床應(yīng)用,敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體感染的首選治療藥。 預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生的首選藥。 與抗毒素合用治療破傷風(fēng)、白喉。 對(duì)阿米巴、立克次體、真菌及病毒無效。,青霉素不能影

13、響其癥狀及后果，但可有效消除帶菌狀態(tài),,,,,臨床應(yīng)用,G+：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌G- ：腦膜炎球菌螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體放線菌感染,放線菌是一類具有分枝狀細(xì)胞的細(xì)菌，是抗生素的主要產(chǎn)生菌，迄今報(bào)道的9000多種抗生素中，約80%由其產(chǎn)生，少數(shù)可引起放線菌病。除青霉素治療外還需外科引流。,治療螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱赫氏反應(yīng)或治療矛盾。由于免疫復(fù)合物形成或釋放非內(nèi)毒素致熱源,,鉤端螺旋體導(dǎo)致嚴(yán)重的黃疸

14、、腎衰竭和肺出血（Weil’s disease） 。它在世界各地均有發(fā)現(xiàn)，但是在熱帶地區(qū)出現(xiàn)得特別多，可以導(dǎo)致最多25%的感染者死亡。,放線菌,,不良反應(yīng),1、主要副作用是過敏反應(yīng) 表現(xiàn)：藥疹、蕁麻疹、支氣管哮喘、血清病樣反應(yīng)、剝脫性皮炎、過敏性休克。 原因：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑、青霉烯酸為半抗原，進(jìn)入機(jī)體后與血漿蛋白結(jié)合成為完全抗原（過敏原），引起過敏反應(yīng)。,,,發(fā)生于接受青霉素1周以后，由IgG介導(dǎo)，表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱、

15、關(guān)節(jié)炎、紫癜、脾及淋巴結(jié)腫大，重者有心肌損害、蛋白尿及血尿。,血清病樣反應(yīng),,,青霉素過敏反應(yīng)中最危險(xiǎn)的是速發(fā)型超敏反應(yīng)，這類反應(yīng)是由IgE類抗青霉素抗體介導(dǎo)的。幾乎所有的人接受青霉素后都會(huì)產(chǎn)生這類抗體，但在過敏體質(zhì)個(gè)體中其生成量特別多，相當(dāng)于正常人的3-4倍。速發(fā)型超敏患者可以由很小劑量甚至皮試劑量的青霉素而引起發(fā)作。接觸后立即出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓，搶救不及可迅速死亡。,青霉素過敏性休克的防治,①仔細(xì)詢問過敏史，對(duì)青霉素過敏者禁用；②避免

16、濫用和局部用藥；③避免在饑餓時(shí)注射青霉素；④不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救設(shè)備的條件下使用；⑤初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)者必須做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；⑥注射液需臨用現(xiàn)配；⑦病人每次用藥后需觀察30min，無反應(yīng)者方可離去；⑧一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他急救措施。,,不良反應(yīng),2. 赫氏反應(yīng),治療螺旋體感染，雅司，鼠咬熱，炭疽時(shí)癥狀加重現(xiàn)象。,3、其

17、他不良反應(yīng)（1）青霉素注射造成的局部作用 肌內(nèi)注射PG引起局部疼痛、紅腫或硬結(jié)；劑量過大或靜脈給藥過快可對(duì)大腦皮層產(chǎn)生直接刺激作用；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可引起嚴(yán)重甚至致死性的腦病變或蛛網(wǎng)膜炎。（2）青霉素的毒性作用 青霉素的直接毒性作用很少，偶爾可出現(xiàn)骨髓抑制、粒細(xì)胞減少等。,藥物相互作用,丙磺舒、乙酰水楊酸等競(jìng)爭腎小管分泌；與氨基糖苷類協(xié)同抗菌；與磺胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類等抑

18、菌藥產(chǎn)生拮抗作用；不能與重金屬配伍，以免影響活性；不可與林可霉素、四環(huán)素、苯妥英鈉、Vit B族、Vit C等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁；氨基酸營養(yǎng)液可增強(qiáng)其β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。,二、耐酸 青霉素,藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。 特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜≈PG，較PG弱。,三、耐酶青霉素,藥物：苯唑、氯唑、氟氯、雙氯西林。 特點(diǎn)：耐酸、耐酶、抗菌譜≈PG，較PG弱。,四

19、、廣譜青霉素,藥物： 氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林 特點(diǎn)： 耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無效。,五、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類,藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。 特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對(duì)銅綠假單胞菌有效，G-菌作用強(qiáng)。 阿洛西林對(duì)產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧芐、慶大）等

20、也有效好作用,六、主要作用于G-菌的青霉素類,藥物：美西林、匹美西林、替莫西林。 特點(diǎn)：主要作用于G-菌，尤對(duì)腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng)活性>氨芐等； 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)G+菌作用差，銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬不敏感。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,概述,頭孢菌素類抗生素為殺菌藥，其作用機(jī)制與青霉素類抗生素相同，作用靶點(diǎn)是細(xì)菌細(xì)胞膜上不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。細(xì)菌對(duì)頭孢菌素的耐藥機(jī)制也與青霉素類抗生素相同。,特點(diǎn),抗菌譜廣殺

21、菌力強(qiáng)耐酸、耐酶過敏反應(yīng)少,發(fā)展,一代,對(duì)G+菌作用最強(qiáng),,提高對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性加強(qiáng)抗G-桿菌作用,二代,抗G-菌更強(qiáng)，高度耐酶，抗菌譜廣，高效低毒,三代,三代頭孢的替代治療,四代,,,抗菌作用,對(duì)酶的穩(wěn)定性,腎毒性,抗菌作用比較,對(duì)酶的穩(wěn)定性及腎毒性比較,臨床應(yīng)用,第1代：用于敏感菌所致輕中度呼吸道，尿路感染等；第2代：敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染等；第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎，G+/ G-菌所致敗

22、血癥，腦膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。第4代：治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,碳青霉烯類：亞胺培南,抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括銅綠假單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭O2菌均極有效 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高 體內(nèi)易受腎去氫肽酶（DHP-I）水解滅活，合用其抑制劑——西汀他丁，延長其體內(nèi)作用時(shí)間，抵消其腎毒性。 不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無增多）,頭霉素類（頭孢西丁

23、）,特點(diǎn)：1、抗菌譜，抗菌活性與第二 代頭孢菌類似，G+菌 作用<第1代頭孢。對(duì)厭O2菌（包括脆弱，擬桿 菌）有效，銅綠假單胞菌無效。 2、β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2菌混合感染。,第五節(jié) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸（棒酸），舒巴坦（