第三十八章 β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、1第三十八章第三十八章ββ內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素【主要內(nèi)容】【主要內(nèi)容】β內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用機(jī)制、耐藥機(jī)制；青霉素類抗生素的分類、代表藥物和作用特點(diǎn)；青霉素G的抗菌譜、作用機(jī)制、臨床用途、不良反應(yīng)和使用注意；半合成青霉素的分類、特點(diǎn)和臨床應(yīng)用；頭孢菌素類第一代至第四代代表藥物的作用特點(diǎn)、臨床用途和主要不良反應(yīng)。β內(nèi)酰胺類抗生素（βlactamantibiotics）是指一類化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素，是目前臨床上最

2、常見的抗菌藥物。其中青霉素類和頭孢菌素類臨床最為常用，近年來非典型β內(nèi)酰胺類（如碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類和單環(huán)β內(nèi)酰胺類等）和β內(nèi)酰胺酶抑制劑也有應(yīng)用，β內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制為抑制細(xì)菌胞壁質(zhì)聚合體的交聯(lián)作用。具有活性強(qiáng)、毒性低、抗菌譜廣、適應(yīng)證廣及療效好等優(yōu)點(diǎn)。第一節(jié)第一節(jié)藥物分類、抗菌機(jī)制和耐藥性藥物分類、抗菌機(jī)制和耐藥性一、一、ββ內(nèi)酰胺類抗生素分類內(nèi)酰胺類抗生素分類（一）青霉素類（一）青霉素類1.1.天然青霉素天然青霉素

3、代表藥物注射用青霉素G2.2.半合成青霉素半合成青霉素1)窄譜青霉素類代表藥物口服用青霉素V2)耐酶青霉素類代表藥物注射用甲氧西林、注射用氯唑西林和氟氯西林3)廣譜青霉素類代表藥物注射、口服用氨芐西林和口服用阿莫西林4)抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類代表藥物注射用羧芐西林和哌拉西林5)抗革蘭陰性菌青霉素類代表藥物注射用美西林和口服用匹美西林（二）頭孢菌素類（二）頭孢菌素類1.1.第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素代表藥物注射、口服用頭孢拉定和口服

4、用頭孢氨芐2.2.第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素代表藥物注射用頭孢呋辛和口服用頭孢克洛3.3.第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素代表藥物注射用頭孢哌酮、頭孢噻肟和口服用頭孢克肟4.4.第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素代表藥物注射用頭孢匹羅3用強(qiáng)于靜止期（細(xì)菌在繁殖期需要合成大量細(xì)胞壁）；②對革蘭陰性桿菌不敏感（革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁粘肽含量低）；③對人和動(dòng)物毒性小，對真菌無效（哺乳類動(dòng)物和真菌無細(xì)胞壁）。三、耐藥性三、耐藥性細(xì)菌對β內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐

5、藥性的機(jī)制主要包括：（一）產(chǎn)生水解酶（一）產(chǎn)生水解酶β內(nèi)酰胺酶（βlactamase）是耐β內(nèi)酰胺類抗生素細(xì)菌產(chǎn)生的一類能使β內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開并失去抗菌活性的酶。目前已發(fā)現(xiàn)的β內(nèi)酰胺酶有200多種，目前最常用BJM分類法根據(jù)酶作用底物不同、是否被酶抑制劑抑制將其分為4大類11小類。β內(nèi)酰胺酶對G有選擇性，G菌能產(chǎn)生大量的β內(nèi)酰胺酶并分泌到細(xì)胞外，以青霉素酶為主；G菌產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的量相對較少，這些酶存在于細(xì)胞壁和外膜之間，多數(shù)是廣譜型，

6、對青霉素類、頭孢菌素類均有水解作用。β內(nèi)酰胺酶還能夠與某些耐酶青霉素類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外間隙中，不能到達(dá)作用靶位PBPs發(fā)揮抗菌作用，該機(jī)制稱為“牽制機(jī)制”（trappingmechanism）。（二）改變（二）改變PBPsPBPs原有PBPs發(fā)生結(jié)構(gòu)改變、合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs，使之與β內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)合減少，失去抗菌作用。（三）改變菌膜通透性（三）改變菌膜通透性G菌的細(xì)胞壁對β內(nèi)酰胺類抗生素可以通透，而G菌

7、的細(xì)胞壁外有一層脂質(zhì)雙分子層（外膜），對某些β內(nèi)酰胺類抗生素通透性差，產(chǎn)生非特異性低水平耐藥，但有些β內(nèi)酰胺類抗生素可通過外膜上孔蛋白（pin）進(jìn)入。敏感G菌的耐藥主要是改變跨膜通道孔蛋白結(jié)構(gòu)，突變菌株的孔蛋白基因失活，蛋白表達(dá)數(shù)量減少甚至消失，導(dǎo)致藥物進(jìn)入菌體內(nèi)量減少而產(chǎn)生耐藥。（四）增強(qiáng)藥物主動(dòng)外排（四）增強(qiáng)藥物主動(dòng)外排細(xì)菌的胞質(zhì)膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，如p糖蛋白，可主動(dòng)外排藥物，從而形成低水平、多重性耐藥。常見的有銅綠假單胞菌、金黃