除β內(nèi)酰胺類抗生素

1、大環(huán)內(nèi)酯類、,林可霉素類、,萬古霉素類,大環(huán)內(nèi)酯類,一個多元碳的內(nèi)酯環(huán)大環(huán)，附著一個或多個脫氧糖所組成基本結(jié)構(gòu)：14-16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán),14元環(huán),15元環(huán),16元環(huán),,乙酰螺旋霉素麥迪霉素麥白霉素吉他霉素交沙霉素,紅霉素,體內(nèi)過程由紅色鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出來的一種抗生素。不耐酸，口服易被胃酸破壞，常用腸溶片、琥乙紅霉素、依托紅霉素等制劑。分布廣泛，膽汁中濃度較高?？赏ㄟ^胎盤和進入乳汁，但不能進入腦脊液。肝臟代謝，肝腸循

2、環(huán)明顯。,作用機制：,可逆性結(jié)合細(xì)菌50S核糖體亞基，抑制蛋白質(zhì)合成哺乳動物無50S核糖體，故對人無明顯作用主要為抑菌，高濃度可殺菌,耐藥性,細(xì)菌對其易產(chǎn)生耐藥性，連用不宜超過1周，停藥數(shù)月后可逐漸恢復(fù)敏感性。與其他大環(huán)內(nèi)酯類之間存在不完全交叉耐藥性,抗菌譜,窄譜抗生素抗菌譜與青霉素G相似，略廣，但效力弱于青霉素GG+菌、G-球菌和厭氧球菌對大多數(shù)G-桿菌無效（流感桿菌、百日咳桿菌、變形桿菌等少數(shù)除外）對軍團菌、彎曲桿菌、

3、衣原體、支原體、立克次氏體、某些螺旋體效果好,臨床應(yīng)用,替換治療：耐青霉素的金葡菌感染青霉素過敏者首選治療：軍團菌肺炎、空腸彎曲桿菌腸炎、白喉帶菌者、支原體肺炎和衣原體感染（沙眼、生殖系統(tǒng)、嬰兒肺炎）,不良反應(yīng),消化道反應(yīng)：常見，飯后服用血栓性靜脈炎：靜注其乳糖酸鹽易發(fā)生，注意速度和劑量肝損害：琥乙紅霉素和依托紅霉素，可引起轉(zhuǎn)氨酶升高及肝腫大。肝功不良者禁用。個別患者可有過敏性藥疹、藥熱、耳鳴、暫時性耳聾,乙酰螺旋霉素,抗

4、菌譜與紅霉素相似抗菌活性較弱耐酸，口服易吸收，吸收后脫乙酰基釋放出螺旋霉素，組織濃度高，維持時間長用于G+細(xì)菌引起的呼吸道和軟組織感染,羅紅霉素,抗菌譜與紅霉素相似，口服生物利用度高，對胃酸穩(wěn)定性好,阿奇霉素,口服吸收好；分布：廣泛，肺、淋巴組織、生殖器中濃度最高，細(xì)胞內(nèi)游離濃度較同期血藥濃度。排泄：原形自膽汁排泄。消除半衰期(t1/2) 為2～3天,屬長效大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。,阿奇霉素,抗菌譜同紅霉素G+細(xì)菌（鏈球菌和葡萄

5、球菌）抗菌活性低于紅霉素對G-細(xì)菌的抗菌活性增強對肺炎支原體、軍團菌和淋病奈瑟球菌活性增強應(yīng)用同紅霉素，不良反應(yīng)輕于紅霉素,二 林可霉素及克林霉素,林可霉素：潔霉素克林霉素，也名氯潔霉素：為林可霉素的衍生物，抗菌譜相同，但抗菌作用更強，且口服吸收好，毒性低,作用機制：,與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成林可霉素類，紅霉素類，氯霉素類：作用靶位完全相同，不宜同時使用，競爭同一部位，呈拮抗作用細(xì)菌對三種藥物有交叉耐藥性,體內(nèi)過程

6、：,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差正常和炎癥均不易透過BBB分布廣泛，骨組織濃度高，其次膽汁,抗菌譜與紅霉素相似G+作用強大（鏈球菌、大多數(shù)金葡菌等）對各類厭氧菌和放線菌作用良好對部分G-球菌、人型支原體和沙眼衣原體敏感對G-桿菌、MRSA、肺炎支原體無效與大環(huán)內(nèi)酯類有部分交叉耐藥,臨床應(yīng)用：,金黃色葡萄球菌所致骨髓炎和關(guān)節(jié)感染（首選）用于厭氧菌引起的腹腔、盆腔感染等與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用擴大抗菌譜,不良反應(yīng)：,胃腸

7、道反應(yīng)：克林霉素較常見偽膜性腸炎：嚴(yán)重者可致死（難辨梭狀芽胞桿菌大量增殖產(chǎn)生的腸毒素所致）?？捎萌f古霉素或甲硝唑治療變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥熱,三 萬古霉素和去甲萬古霉素,口服不吸收肌注引起劇烈疼痛和組織壞死需稀釋后緩慢靜脈滴注給藥,抗菌機制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性抑制細(xì)菌RNA的合成,三重殺菌機制—“人類抗生素最后一道防線”,耐藥性：,幾乎不誘導(dǎo)耐藥性與其他抗生素?zé)o交叉耐藥,VRE：耐萬古霉素腸球菌,抗菌

8、譜：,對G+菌高度敏感，殺菌作用強大尤其抗脆弱擬桿菌、難辨梭菌作用非常強與氨基糖苷類合用對腸球菌產(chǎn)生殺菌效果對大多數(shù)G-無效,臨床應(yīng)用：,用于耐甲氧西林葡萄球菌所致嚴(yán)重感染肺炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎、軟組織膿腫等難辨梭狀芽孢桿菌所致偽膜性腸炎其他抗生素?zé)o效或耐受的G+菌感染,,不良反應(yīng)：,毒性較大?。?！耳毒性腎毒性過敏反應(yīng)只宜短期使用快速注射易引起“紅人綜合征”,替考拉寧,殺菌藥，對G-細(xì)菌無效抗菌譜

9、、抗菌活性、臨床應(yīng)用與萬古霉素相似對耐甲氧西林金葡菌作用強于萬古霉素腎毒性低于萬古霉素，幾乎無耳毒性，與萬古霉素有交叉過敏,第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素,二 多肽類抗生素,一 氨基糖苷類抗生素,一 氨基糖苷類抗生素,共同結(jié)構(gòu)：氨基糖分子與苷元結(jié)合而成的糖苷,天然鏈霉素，慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素，小諾米星, 西索米星半合成阿米卡星，奈替米星，異帕米星,共性：,共同優(yōu)點比β-內(nèi)酰胺類抗G-桿菌活性強具有較強的抗生素后效應(yīng)（P

10、AE）共同缺點口服不吸收無抗厭氧菌活性有明顯的損傷腎臟和第八對腦神經(jīng)的不良反應(yīng),體內(nèi)過程：,強極性，口服難吸收，可作胃腸消毒。肌注吸收快且完全除鏈霉素外，很少與血漿蛋白結(jié)合多分布于細(xì)胞外液，對細(xì)胞內(nèi)感染療效差腎皮質(zhì)、內(nèi)耳外淋巴液中濃度高；腦脊液濃度低幾乎全部原形經(jīng)腎小球濾過，尿中濃度極高,抗菌機制：,干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成啟動：與30S亞基結(jié)合，抑制始動復(fù)合物形成延伸：造成核蛋白體A位歪曲，造成mRNA編碼錯誤，致

11、異常的蛋白質(zhì)合成終止：阻止釋放因子進入A位，使已形成的肽鏈不能釋放使細(xì)菌細(xì)胞膜缺損，膜通透性增加，加速細(xì)菌死亡,抗菌特點：,快速殺菌藥，殺菌速率和持續(xù)時間與濃度成正比靜止期殺菌藥，低濃度抑菌，高濃度殺菌。僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效PAE長堿性環(huán)境中抗菌活性強,耐藥性,易產(chǎn)生耐藥性單向交叉耐藥：慶大霉素、卡那霉素、新霉素>>鏈霉素耐藥機制產(chǎn)生滅活酶（乙?；?、腺苷化酶、磷酸化酶）。阿米卡星有側(cè)鏈保護，不受影

12、響細(xì)胞壁通透性改變、轉(zhuǎn)運功能異常、靶位改變細(xì)菌核糖體結(jié)構(gòu)改變（鏈霉素特有）,抗菌譜,廣譜抗生素對需氧G-桿菌有強大抗菌作用（顯著強于其他類）對G-球菌作用差對鏈球菌作用微弱G+球菌對某些藥物敏感對厭氧菌無效,臨床應(yīng)用：,用于敏感需氧G-桿菌所致的全身感染對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需聯(lián)合其他抗G-桿菌的抗菌藥（廣譜青霉素類、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類）,不良反應(yīng),對第八對腦神經(jīng)的損害-耳毒性前庭功能損害：眩暈、

13、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力減退、耳聾新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素,避免和有耳毒性的藥物及抗組胺藥物合用?。?！,2. 腎毒性蛋白尿、管型尿、氮質(zhì)血癥、無尿雖可逆，但使藥物排泄減慢，加強耳毒性新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星3. 過敏反應(yīng)皮疹、發(fā)熱、血管神經(jīng)性水腫鏈霉素可引

14、起過敏性休克,4. 神經(jīng)－肌肉阻滯靜滴速度過快或劑量過高時多見重癥肌無力患者尤易發(fā)生，可致呼吸停止機制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放可采用鈣劑或新斯的明對抗新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞ 鏈霉素,鏈霉素鼠疫和兔熱病首選與其他抗結(jié)核藥合用治療結(jié)核病感染性心內(nèi)膜炎：與青霉素伍用用于治療溶血性鏈球菌、腸球菌、草綠色鏈球菌所致的心內(nèi)膜炎。,各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用,慶大霉素

15、氨基糖苷類藥物中的首選藥口服用于胃腸道消毒，腸道感染與羧芐西林合用治療綠膿桿菌感染，不宜混合滴注嚴(yán)重的G-桿菌感染（敗血癥、骨髓炎、肺炎、腦膜炎）與青霉素合用治療心內(nèi)膜炎，不宜混合滴注與羧芐西林、頭孢菌素合用治療原因不明的嚴(yán)重感染，不宜混合滴注可局部用于皮膚、黏膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。,阿米卡星抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對G-桿菌和金葡菌均有較強的活性。對腸道G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故對耐氨基糖苷

16、類的細(xì)菌所致感染仍能有效控制，且PAE長。常用于對慶大霉素、妥布霉素等耐藥的G-桿菌感染,妥布霉素 　對綠膿桿菌的作用是慶大霉素的2-4倍，對耐慶大霉素菌有效 用于治療綠膿桿菌所致各種感染也用于嚴(yán)重的G-桿菌感染，但不作首選,,大觀霉素 　對淋病奈瑟菌有高度抗菌活性對產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶的淋病奈瑟菌也有良好的抗菌活性對該品耐藥的菌株往往對鏈霉素、慶大霉素、妥布霉素等仍敏感。為淋病奈瑟菌所致尿道、宮頸和直腸感染的二線用藥，

17、主要用于對青霉素、四環(huán)素等耐藥菌株引起的感染。,,奈替米星 　抗菌譜與慶大素近似，本品的特點是對氨基糖甙乙酰轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定。對產(chǎn)生該酶而使卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、西索米星等耐藥的菌株，本品可敏感。適用于對其呈現(xiàn)敏感的腸桿菌科細(xì)菌所致感染，亦可用于對其敏感的葡萄球菌屬和綠膿桿菌等感染。感染種類包括：1.復(fù)雜性尿路感染；2.敗血癥；3.皮膚軟組織感染；4.腹腔感染；5.下呼吸道感染。,二 多粘菌素類,口服不吸收，也不經(jīng)黏

18、膜或創(chuàng)面組織吸收，肌注后血藥濃度較低抗菌機制為增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，對生長期和靜止期細(xì)菌均有效，且不易產(chǎn)生耐藥性窄譜殺菌藥 部分G-桿菌有效，對綠膿桿菌有效,局部治療敏感菌所引起的眼耳皮膚黏膜感染及燒傷時綠膿桿菌感染不良反應(yīng)：毒性較大腎臟毒性：20%以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)肌肉阻滯變態(tài)反應(yīng)：瘙癢、藥熱、皮疹,第四節(jié) 四環(huán)素與氯霉素類,一 四環(huán)素類,二 氯霉素類,共性：,廣譜抗生素對革蘭氏陽性菌、陰性菌、立克次體、衣

19、原體、支原體、螺旋體和阿米巴原蟲等都有抑制作用,一 四環(huán)素類,鏈球菌培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)第一個四環(huán)素類：金霉素共同結(jié)構(gòu)：氫化駢四苯為母核兩性化合物，在堿性環(huán)境抗菌活性低，酸性環(huán)境穩(wěn)定分類：天然四環(huán)素：四環(huán)素、土霉素、金霉素等半合成四環(huán)素：多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素,四環(huán)素,口服易吸收，但不完全，易與鈣、鎂、鋁、鐵等金屬離子形成絡(luò)合物，二者吸收減少分布與全身各組織和體液，不易透過BBB。能透過PB，乳汁肝腸循環(huán)明顯，部分以原形腎排

20、。膽汁和尿液中濃度高,抗菌機制：,與30S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成增加細(xì)胞膜的通透性，使細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏快速抑菌藥，高濃度時也有殺菌作用,耐藥性：,耐藥菌逐漸增多耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)，各菌株間傳遞細(xì)菌細(xì)胞膜對藥物攝取減少增強主動流出系統(tǒng)，藥物外排增加天然藥物之間交叉耐藥，天然藥與半合成藥之間則呈不完全交叉耐藥性,抗菌譜：,廣譜對大多數(shù)G+和G-菌均有抑制作用 （G+ < 青霉素和頭孢菌素類，G- < 氨基糖苷

21、類）對立克次體作用較強，對衣原體、支原體、螺旋體、放線菌也有抑制作用間接抑制阿米巴原蟲,應(yīng)用：,立克次體感染：如斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱支原體屬感染：肺炎衣原體感染：性病性淋巴肉芽腫、鸚鵡熱、非特異性尿道炎、宮頸炎和沙眼G+、G-桿菌所致的呼吸道、尿道與膽道感染：次選藥青霉素過敏患者或耐青霉素的金葡萄菌感染,不良反應(yīng),局部刺激：口服消化道反應(yīng)，肌注劇痛，靜注靜脈炎二重感染：偽膜性腸炎影響骨骼、牙齒的生長：齲齒、抑制骨骼生長

22、長期大量引起肝毒性、腎毒性過敏反應(yīng)，四環(huán)素類之間交叉過敏,多西環(huán)素,速效、強效、長效小部分腎排，大部分糞排，可用于腎功能低下者前列腺分泌較多，可用于前列腺炎可用于旅行預(yù)防腹瀉作用機制、抗菌譜同四環(huán)素，活性強于四環(huán)素,二 氯霉素,結(jié)構(gòu)中含氯而命名已知抗菌譜最廣的藥物嚴(yán)重的毒性而限制其應(yīng)用,體內(nèi)過程：,酸性和中性穩(wěn)定，堿性失效脂溶性高，口服吸收快而完全廣泛分布于全身，腦脊液分布最高肝藥酶抑制藥,抗菌機制：,與50S

23、核糖體結(jié)合，可逆性抑制蛋白質(zhì)合成抑菌藥，高濃度也有殺菌作用,耐藥性：,細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生較慢，逐漸上升大腸桿菌、菌痢桿菌、變形桿菌耐藥較常見,抗菌譜：,廣譜，對G+和G-均有效G-作用最強，流感桿菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎球菌等作用最強G+作用弱于青霉素和四環(huán)素類對立克次氏體、螺旋體、衣原體等均有效,應(yīng)用：,嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，不做首選藥，定期查血象耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染：對青霉素等耐藥，且危及生命的嚴(yán)重感染傷寒：非首選，首選為氟喹諾酮

24、類或第三代頭孢立克次氏體感染：對四環(huán)素類過敏或耐藥者眼科局部用藥,不良反應(yīng),抑制骨髓造血功能可逆性的血細(xì)胞減少：停藥可恢復(fù)不可逆的再障：少見，死亡率高灰嬰綜合征新生兒和早產(chǎn)兒肝腎功能發(fā)育不全，對氯霉素解毒能力差，導(dǎo)致蓄積中毒。出現(xiàn)腹脹、嘔吐、呼吸抑制、皮膚灰白、紫紺、最終循環(huán)系統(tǒng)衰竭、休克胃腸道反應(yīng)、二重感染、過敏反應(yīng),肝腎功能不良、孕婦、哺乳期婦女禁用,抗菌藥的合理應(yīng)用,用藥原則： 1、明確診斷：臨床診斷、病

25、原診斷 2、合理選藥：抗菌譜藥動學(xué)耐藥性,抗菌藥的合理應(yīng)用,用藥原則： 3、依據(jù)患者情況：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài) 4、防止濫用： （1）杜絕不必要用藥：如病毒感染 （2）避免局部用藥 （3）控制預(yù)防用藥 （4）合理聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥-目的,1. 增強療效、減少不良反應(yīng)、擴大抗菌譜 2. 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生

26、,聯(lián)合用藥——指征,病因未明的嚴(yán)重感染 如急性重癥感染單一藥物難以控制的嚴(yán)重感染 如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎單一藥物難以控制的混合感染 如腹腔臟器穿孔長期用藥易產(chǎn)生耐藥性 如抗結(jié)核藥藥物不易滲入的部位感染 如青霉素 + SD預(yù)防流腦聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量,如何正確地聯(lián)合用藥,Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類Ⅲ快效抑菌藥：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ 慢效抑菌