β內(nèi)酰胺類抗生素藥理學(xué)

1、第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制及耐藥性,1.β-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素和PBPs活性位點通過共價鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡。PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，是存在于細(xì)菌細(xì)胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分為若干亞型。PBPs數(shù)目、種類、分子大小及與抗生素的親和力均因細(xì)菌菌種的不同而

2、有較大的差異。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。,,2）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺類抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。,,2.主要的耐藥機(jī)制有以下幾個方面： 1）生成β-內(nèi)酰胺酶：由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，故抑制此酶類，將克服細(xì)菌的耐藥性并提高本類藥物的療效

3、 2）藥物對PBPs的親和力降低 3）藥物不能在作用部位達(dá)到有效濃度：孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動外排系統(tǒng)加強(qiáng),第二節(jié) 青霉素類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N,S,,,,,,,,,,COOR,2,,,O,,NH,,

4、C,,R,1,,,O,,,青霉素基本結(jié)構(gòu),Β-內(nèi)酰胺酶作用點,母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA),,B：β－內(nèi)酰胺環(huán),B,A,A：噻唑環(huán),一、天然青霉素,青霉素G(penicillin G，芐青霉素）,【體內(nèi)過程】,常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈滴注腦脊液、眼房水和前列腺液中的量較少,【抗菌作用】,革蘭陽性球菌革蘭陰性球菌革蘭陽性桿菌螺旋體,【作用機(jī)制】,1. 抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細(xì)胞壁的合成2. 增加細(xì)菌胞壁自溶酶的活性,,

5、,,細(xì)菌中PBPs種類,抗菌藥物與細(xì)菌PBPs親和力,【抗菌作用特點】,對G+菌抗菌作用強(qiáng)于G-菌肽聚糖含量外層結(jié)構(gòu)胞漿內(nèi)滲透壓繁殖期殺菌作用強(qiáng)于靜止期,【臨床應(yīng)用】,革蘭陽性球菌感染腦膜炎雙球菌等引起的腦膜炎革蘭陽性桿菌引起的感染螺旋體引起的感染,【不良反應(yīng)】,1. 變態(tài)反應(yīng) 過敏性休克2. 赫氏反應(yīng),,過敏性休克,原因：,青霉素降解產(chǎn)物,肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)胞,,釋放,血管通透性增加 循環(huán)血量減少支氣管

6、收縮腺體分泌增加,5-HT組胺緩激肽,IgE抗體,,,,仔細(xì)詢問過敏史，對青霉素過敏者禁用做皮膚過敏試驗，反應(yīng)陽性者禁用注射液需臨用現(xiàn)配病人每次用藥后需觀察30min，無反應(yīng)者方可離去,防治,搶救,,腎上腺素,糖皮質(zhì)激素,抗組胺藥及補(bǔ)充血容量,【不良反應(yīng)】,1. 變態(tài)反應(yīng) 過敏性休克2. 赫氏反應(yīng),全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、心跳加快,【耐藥性】,1. 生成β-內(nèi)酰胺酶,,青霉素耐藥：青霉素酶頭孢類耐藥：ESBLs

7、酶抑制劑耐藥：AmpC型酶碳青霉烯耐藥：金屬酶,2. PBPs 對藥物的親和力降低,,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎鏈球菌耐第三代頭孢菌素的菌株,3. 藥物濃度降低,孔道蛋白缺陷，藥物進(jìn)入受阻主動流出增強(qiáng),,【藥物的相互作用】,協(xié)同作用 氨基糖苷類抗生素拮抗作用 抑菌藥 丙磺舒,口服耐酸青霉素 耐酶青霉素 廣譜青霉素 抗革蘭陰性菌青霉素類

8、,二、半合成青霉素,,青霉素V(penicillin V）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin),（一）口服耐酸青霉素,（二）耐酶青霉素,甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林 (cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林 (fl

9、ucloxacillin),1.可口服或注射2.殺傷產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)及革蘭陰性菌無效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染,產(chǎn)生新的PBPS，與β內(nèi)酰胺酶無關(guān),特點：,（三）廣譜青霉素類,氨基青霉素羧基青霉素 酰脲類青霉素,,1. 氨基青霉素,氨芐西林(ampicillin ，氨芐青霉素)阿莫西林(amoxicillin ，羥芐青霉素)巴氨西林(bacampicillin )

10、匹氨西林(pivampicillin) 依匹西林 (epicillin),殺傷G+及G－菌抗G－桿菌作用強(qiáng)，對銅綠假單胞菌無效主要用于呼吸道感染、尿道感染,特點：,2.羧基青霉素,羧芐西林(carbenicillin，羧芐青霉素)替卡西林(ticarcillin),對銅綠假單胞菌及變形桿菌有效變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染,特點：,3. 酰脲類青霉素,美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacilli

11、n)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林 (azlocillin),特點：,,抗菌譜最廣，抗菌作用最強(qiáng)對銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用用于G-菌引起的嚴(yán)重感染,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,N,S,,,,,,,,,,COOR,2,,,O,,NH,,C,,R,1,,,O,,,,B,A,,6－氨基青霉烷酸(6-APA),β－內(nèi)酰胺環(huán),頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較,一、第一代頭孢菌素類,注射 頭孢唑啉口服 頭孢氨芐,【抗菌作用特點】,,對革蘭陽性菌抗菌作用強(qiáng)對革蘭陰性菌的作用弱 對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 對銅綠假單胞菌和厭氧菌無效腎毒

13、性,二、第二代頭孢菌素,注射 頭孢呋辛2.口服 頭孢克洛,【抗菌作用特點】,,對G+ 菌抗菌作用次于第一代, 強(qiáng)于第三代對G-菌的作用強(qiáng)于第一代, 次于第三代對G- 桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 對銅綠假單胞菌無效對厭氧菌有一定作用腎毒性低,,注射 頭孢他定 頭孢哌酮2. 口服 頭孢克肟,,三、第三代頭孢菌素,【抗菌作用特點】,對革蘭陽性球菌抗菌作用弱對革蘭陰性桿菌抗

14、菌作用強(qiáng)對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 對銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作用 無腎毒性,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,碳青霉烯類,亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem),,特點： 1.抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng) 2.被脫氫肽酶水解 3.對β-內(nèi)酰胺

15、酶高度穩(wěn)定 4. 用于G+及G－需氧菌和厭氧菌的嚴(yán)重感染 5. 引起意識障礙、肝損傷、腎毒性,亞胺培南,第五節(jié) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸(clavulanic acid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam),特點：,本身沒有或只有很弱的抗菌活性抑制β-內(nèi)酰胺酶對不產(chǎn)酶的細(xì)菌無增強(qiáng)效果增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用,,β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑,掌握β-內(nèi)酰胺類抗菌機(jī)制、

16、細(xì)菌耐藥性機(jī)制不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用。掌握青霉素G的抗菌譜、作用機(jī)制、不良反應(yīng)；各類半合成青霉素類，第一代、第二代及第三代頭孢菌素的特點；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用特點。,大綱要求,A型題,1.青霉素G可治療的細(xì)菌感染為A.肺炎桿菌B.銅綠假單胞菌C.破傷風(fēng)桿菌D.變形桿菌E.軍團(tuán)菌,2.青霉素G最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是A.過敏性休克B.腹瀉、惡心、嘔吐C.聽力減退D.二重感染E.肝、腎損害,答案,答案,,3.治療梅毒和鉤端螺旋

17、體病首選A.四環(huán)素B.紅霉素C.青霉素GD.慶大霉素E.頭孢孟多,4.治療肺炎球菌性肺炎首選A.青霉素B.慶大霉素C.紅霉素D.四環(huán)素E.氯霉素,答案,答案,,5.與青霉素相比，阿莫西林A.對G+細(xì)菌的抗菌作用強(qiáng)B.對G+桿菌作用強(qiáng)C.對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定D.對耐藥金葡菌有效E.對綠膿桿菌有效,6.主要用于敏感細(xì)菌所致的尿路感染和傷寒的藥物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨芐西林,

18、答案,答案,,7.為了保護(hù)亞胺培南，防止其在腎中破壞，應(yīng)與其配伍的藥物是A.克拉維酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D .西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸,8.男性，70歲，有腳癬史，近日突發(fā)高燒、惡寒、頭痛、口渴、煩躁等，右下肢皮膚出現(xiàn)片狀鮮紅斑，手指按壓后紅色很快恢復(fù)，邊緣清楚并稍有隆起。診斷為下肢急性丹毒，治療應(yīng)首選A.青霉素GB.苯唑西林C.氨芐西林D.阿莫西林E.羧芐西林,答案,答案,,9.男性，87歲，在重癥監(jiān)護(hù)室診斷為

19、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，應(yīng)選擇較為敏感的抗生素為A.頭孢唑林B.頭孢他啶C.阿莫西林D.頭孢孟多E.氨芐西林,10.女性，50歲，患耐青霉素G的金葡菌性心內(nèi)膜炎，青霉素試敏陰性，，既往有慢性腎盂腎炎，治療該患者應(yīng)選用A.青霉素GB.頭孢氨芐C.苯唑西林D.慶大霉素E.頭孢唑林,答案,答案,B型題,A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦,11.主要用于耐藥金葡菌感染的半合成青霉

20、素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，與青霉素有交叉過敏13.口服不吸收，臨床主要用于綠膿桿菌感染治療14.與他唑巴坦配伍，兩者有良好的藥動學(xué)同步性15.與氨曲桿（1：2）配伍，可抑制酶藥,答案,答案,X型題,16.屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物有A.青霉素B.紅霉素C.亞胺培南 D.頭抱拉定E.慶大霉素,17.細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制可能是A．產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶

21、B．改變菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增強(qiáng)對藥物外排E．誘導(dǎo)肝藥酶，加速對藥物代謝,答案,答案,,18.β-內(nèi)酰胺類藥物抗菌作用機(jī)制是何項所述A. 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成B．抑制DNA回旋酶C. 觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性D．抑制細(xì)菌核酸代謝E．抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成,19.對綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）感染有效的是A．羧芐西林 B．頭孢哌酮 C．氨芐西林 D．慶大霉素 E．哌拉西林,答案,答案,,20.青霉素G屬殺菌劑

22、的原因是何項所述A．影響細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 B．抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖合成C．抑制核酸合成D．影響細(xì)菌葉酸合成E．影響細(xì)菌胞漿膜的通透性,21.青霉素G水溶液不穩(wěn)定，久置可引起何種變化A. 不明顯影響藥效B．易引起中樞不良反應(yīng)C．增加對造血系統(tǒng)的損傷D．易誘發(fā)過敏反應(yīng)E．藥效下降,答案,答案,,22.何藥為耐青霉素酶的半合成青霉素A．苯唑西林 B．氨芐西林 C．阿莫西林D．羧芐西林

23、E．雙氯西林,23.哪些是氨芐西林的特點A．耐酸、口服可吸收 B．腦膜炎時腦脊液中濃度較高C．對G-菌有較強(qiáng)抗菌作用D．對耐藥金黃色葡萄球菌有效E．對銅綠假單胞菌無效,答案,答案,,24.指出所列對青霉毒G較易耐藥的細(xì)菌A．淋病奈瑟菌 B．肺炎球菌 C．金黃色葡萄球菌D．白喉桿菌 E．腦膜炎球菌,25.具有一定腎毒性的β-內(nèi)酰胺類抗生素是A．青霉素G B．頭孢氨芐 C．阿莫西林D．頭孢唑啉 E．頭孢曲松,

24、答案,答案,簡答題,1.β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用主要機(jī)制2.青霉素G的抗菌作用,選擇題答案：,1C,6E,7D,8A,9B,10C,2A,3C,4A,5B,11B,16ACD,17ABCD,18AC,19ABDE,20B,12A,13C,14D,15E,21DE,22AE,23ABCE,24ABCE,25BD,,β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用主要機(jī)制為：1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性 β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成而顯殺

25、菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素和PBPs活性位點通過共價鍵結(jié)合，PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損，引起細(xì)菌細(xì)胞死亡。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。2）增加細(xì)菌細(xì)胞壁自溶酶活性 β-內(nèi)酰胺類抗生素使細(xì)菌裂解死亡最終是由于細(xì)胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。,,,青霉素G對敏感菌有強(qiáng)大殺菌作用，對機(jī)體無毒，屬于繁殖期殺菌劑。

26、對青霉素G敏感的致病菌主要包括以下幾種：①革蘭陽性球菌：對溶血性鏈球菌，不產(chǎn)酶金黃色葡萄球菌，非耐藥肺炎鏈球菌和厭氧的陽性球菌作用強(qiáng)；②革蘭陰性球菌：腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌敏感。但近來發(fā)現(xiàn)較多的淋病奈瑟菌對本藥耐藥，故不作首選藥；③革蘭陽性桿菌：白喉棒狀桿菌，炭疽芽胞桿菌，厭氧的破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肉毒桿菌、放線菌屬、真桿菌屬、丙酸桿菌均對青霉素G敏感；④螺旋體：梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、鼠咬熱螺旋體對青霉素G高度敏感。,,,編者