β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、藥理學(xué),第三十九章 β-內(nèi)酰胺類抗生素,β-Lactam Antibiotics,分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制。青霉素類抗生素。頭孢菌素類抗生素。其他β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑。,內(nèi)容提要,掌握：青霉素和頭孢菌素的抗菌作用、抗菌 譜、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及其防治。熟悉：青霉素G，各種半合成青霉素以及各 種頭孢霉素的特點(diǎn)。了解：兩類藥物的發(fā)展概況。,教學(xué)基

2、本要求,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,β-內(nèi)酰胺類抗生素分類青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類：窄譜青霉素類、耐酶青霉素類、廣譜青霉素類、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類、抗革蘭陰性菌青霉素類。頭孢菌素類 按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為一、二、三、四代。,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,β-內(nèi)酰胺類抗生素分類其他β-內(nèi)酰胺類 包括碳青霉烯類、頭霉素類、氧頭孢烯類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。β-內(nèi)酰胺酶抑制藥 包括棒酸和舒巴坦

3、類。β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑。,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的青霉素結(jié)合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成酶，阻礙粘肽合成。β-內(nèi)酰胺環(huán)與MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立體構(gòu)型似，可選擇性與轉(zhuǎn)肽酶（肽合成酶，PBPs）結(jié)合阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)。觸發(fā)細(xì)菌自溶酶活性。,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,影

4、響β-內(nèi)酰胺類抗菌作用因素藥物透過G+菌胞壁或G-菌脂蛋白外膜的難易。藥物對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。藥物對(duì)靶位PBPs的親和性。,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,抗菌作用類型I類：易透過G+菌粘肽層。II類：易透過G-菌脂蛋白外膜。III類：易被β-內(nèi)酰胺酶破壞。IV類：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定。V類：少量β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。VI類：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。,第一節(jié) 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制,細(xì)菌耐藥機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺

5、酶；耐酶的藥物與酶結(jié)合不能進(jìn)入菌體；PBPs的改變；胞壁或外膜通透性改變，影響藥物進(jìn)入；增強(qiáng)藥物外排；缺乏自溶酶。,第二節(jié) 青霉素類抗生素,青霉素分類,窄譜青霉素類；耐酸青霉素類；耐酶青霉素類；廣譜青霉素類；抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類； 主要作用于G-菌的青霉素類。,一、窄譜青霉素類,來源及化學(xué)青霉素G（penicillin G），是5種青霉素（X， F，G，K，雙H）之一。為一有機(jī)酸，常用

6、其鈉鹽或鉀鹽。干燥粉末溶 于水后極不穩(wěn)定，易降解失效，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。本藥劑量用國(guó)際單位U表示，其他青霉素均以mg為劑量單位。,一、窄譜青霉素類,體內(nèi)過程不宜口服。通常作肌內(nèi)注射，吸收迅速且完全。能廣泛分布于全身各部位。全部以原形迅速經(jīng)尿排泄，t1/2約0.5～1.0h。青霉素G有水溶液、混懸劑和油劑，后兩種制劑的血藥濃度均很低，不適用于急性或重癥感染，僅用于輕癥病人或預(yù)防感染。,一、窄譜青霉素類,抗菌作用抗菌作用很強(qiáng)，在細(xì)菌繁殖

7、期有高度抗菌活性： ①大多數(shù)G+球菌，如敏感金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶鏈菌等； ②G+桿菌，如白喉棒狀桿菌、破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌等； ③G-球菌，如腦膜炎奈瑟菌、淋球菌等； ④少數(shù)G-桿菌，如百日咳鮑特菌等； ⑤螺旋體、放線桿菌，如梅毒螺旋體等。,一、窄譜青霉素類,抗菌作用對(duì)大多數(shù)G-桿菌作用較弱，對(duì)腸球菌不敏感，對(duì)真菌、原蟲、立克次體、病毒等無作用。金黃色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、

8、腦膜炎奈瑟菌等極易產(chǎn)生耐藥性。,一、窄譜青霉素類,臨床應(yīng)用為治療敏感的G+球菌和桿菌、G-球菌及螺旋體所致感染的首選藥。如溶血性鏈球菌引起的蜂窩織炎、丹毒、猩紅熱、咽炎、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等；肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、支氣管肺炎等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，由于病灶部位形成贅生物，藥物難透入，常需特大劑量靜滴才能有效；淋球奈瑟菌所致的生殖道淋??；敏感的金黃色葡萄球菌引起的癤、癰、敗血癥等；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎。,

9、一、窄譜青霉素類,臨床應(yīng)用也可用于放線桿菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱的治療。還可用于白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽和流產(chǎn)后產(chǎn)氣莢膜梭菌所致的敗血癥的治療。但因青霉素G對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素?zé)o效，故必須加用抗毒素血清。,一、窄譜青霉素類,不良反應(yīng)過敏性休克 主要防治措施： ①仔細(xì)詢問過敏史，對(duì)青霉素過敏者禁用； ②避免濫用和局部用藥； ③避免在饑餓時(shí)注射青霉素； ④不在沒有急救藥物（如腎上腺素）和搶救

10、設(shè) 備的條件下使用； ⑤初次使用、用藥間隔3天以上或換批號(hào)者必 須做皮膚過敏試驗(yàn)，反應(yīng)陽性者禁用；,一、窄譜青霉素類,不良反應(yīng)過敏性休克 主要防治措施： ⑥注射液需臨用現(xiàn)配； ⑦病人每次用藥后需觀察30min，無反應(yīng)者方 可離去； ⑧一旦發(fā)生過敏性休克，應(yīng)首先立即皮下或肌 內(nèi)注射腎上腺素0.5～1.0mg，同時(shí)采用其他 急救措

11、施。,一、窄譜青霉素類,不良反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)； 赫氏反應(yīng)（Herxheimer reaction）； 其他不良反應(yīng)：局部疼痛、紅腫或硬結(jié)、水電解質(zhì)紊亂。,二、耐酸青霉素類,藥物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林 （苯氧乙青霉素）。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜≈PG，較PG弱。,三、耐酶青霉素類,藥物：異噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、 雙氯西林）。特點(diǎn)：耐酸、

12、耐酶、抗菌譜≈PG。,藥物：氨芐西林（ampicillin)、羥氨芐西林(amoxycillin)、匹氨西林。特點(diǎn)：耐酸，不耐酶，抗菌譜廣(G+菌，G-菌)有效，G+菌作用小于PG。但對(duì)銅綠假單胞菌無效。,四、廣譜青霉素類,五、抗綠膿桿菌廣譜青霉素類,藥物：羧芐、磺芐、替卡、呋芐、阿洛、哌拉、美洛西林。特點(diǎn)：不耐酸，不耐酶，抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌有效，G-菌作用強(qiáng)。阿洛西林對(duì)產(chǎn)酶金葡萄療效不好，但對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌（耐羧

13、芐、慶大）等也有效好作用 。,六、主要作用于G-菌的青霉素類,藥物：美西林、匹美西林、 替莫西林。特點(diǎn)：主要作用于G-菌，尤對(duì)腸桿菌科細(xì)菌較強(qiáng) 活性>氨芐等； 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)G+ 菌作用差，銅綠假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬不 敏感。,第一代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢噻吩、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢

14、 環(huán)乙烯。① 抗菌譜：對(duì)G+菌抗菌作用較2、3代強(qiáng)，但 對(duì)G-菌的作用差。② 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性較差，小于第2、3代 頭孢。③對(duì)腎臟有一定毒性。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,,第二代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢孟多、頭孢呋新、頭孢克洛 （口服）。 ① 抗菌譜：對(duì)G+菌作用第1代頭孢。 ③ 腎毒性<第1代頭孢。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,第三代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定

15、、 頭孢哌酮。 ① 抗菌譜：G+菌作用第1代頭孢。 ③ 對(duì)腎基本無毒性。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,第四代頭孢特點(diǎn)：藥物：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢利定。 ① 抗菌譜：對(duì)G+菌、G-菌均有高效。 ② 對(duì)β-內(nèi)酰胺穩(wěn)定性高度穩(wěn)定。 ③ 對(duì)腎基本無毒性。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,應(yīng)用：第1代：耐藥金葡菌感染，口服用于輕中度呼

16、 吸道，尿路感染。第2代：G-桿菌感染，敗血癥等。 第3代：新生兒腦膜炎，腸桿菌所致腦膜炎， G+/ G-菌所致敗血癥，腦膜炎，骨髓炎、 肺炎、尿路感染等嚴(yán)重感染。第4代：治療對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染。,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,頭霉素類（頭孢西丁）,特點(diǎn)：1. 抗菌譜，抗菌活性與第二 代頭孢菌類 似，G+菌作用<第1代

17、頭孢。對(duì)厭O2菌 （包括脆弱，擬桿菌）有效，銅綠假 單胞菌無效。2. β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高。 應(yīng)用：盆腔、婦科、腹腔等厭O2/需O2菌混合感染。,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,硫霉素類：亞胺培南,抗菌譜：G+菌（包括MRSA），G-菌（包括銅綠 假單胞菌，軍團(tuán)菌等），厭O2菌均極有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性極高。體內(nèi)易受腎去氫肽酶（DHP-I）水解滅活，合用

18、 其抑制劑——西汀他丁，延長(zhǎng)其體內(nèi)作用時(shí) 間，抵消其腎毒性。不耐酸，僅少量進(jìn)入腦脊液（感染無增多）。,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,拉氧頭孢（羥羧氧酰胺菌素）,抗菌作用，活性與第3代頭孢似。對(duì)厭O2菌有效。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。t1/2長(zhǎng)。不良反應(yīng)：過敏反應(yīng)，凝血障礙等，轉(zhuǎn)氨酶↑。,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素,氨曲南（噻肟單酰胺菌素）1.窄譜，對(duì)G-菌作用強(qiáng)，對(duì)