b內(nèi)酰胺類抗生素

1、β-內(nèi)酰胺類抗生素,（?-lactam antibiotics）,目錄,一 分類、作用機(jī)制、特點(diǎn)和耐藥機(jī)制二 青霉素類三 頭孢菌素四 其他?-內(nèi)酰胺類五 ?-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑,青霉素類：6-氨基青霉烷酸,頭孢類：7-氨基頭孢烷酸,基本結(jié)構(gòu),,,β-內(nèi)酰胺環(huán),,,β-內(nèi)酰胺環(huán)是發(fā)揮生物活性的必須基團(tuán)。,舉例：,㈠青霉素類㈡頭孢菌素㈢其他?-內(nèi)酰胺類㈣?-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑,一、 ?-內(nèi)酰胺抗生素

2、的分類,,?-內(nèi)酰胺類抗生素,PBPS,激活細(xì)菌自溶酶→,,1 對(duì)繁殖期細(xì)菌的作用比對(duì)靜止期強(qiáng) 2 因人體細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，故對(duì)人體毒性較小,?-內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制,根據(jù)PK/PD參數(shù)制定合理給藥方案　　 a 基本屬于時(shí)間依賴型抗菌藥物:抗菌活性與細(xì)菌接觸藥物的時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān)，而與血漿峰濃度關(guān)系較小　　注解：[血漿藥物濃度低于MIC（最小抑菌濃度）時(shí)，細(xì)菌很快生長(zhǎng)，當(dāng)達(dá)到MIC時(shí)增加藥

3、物濃度并不能增加療效——因此首要地是延長(zhǎng)高于MIC的持續(xù)維持時(shí)間。當(dāng)T＞MIC%達(dá)到40%以上時(shí)，可顯示滿意的殺菌效果。],?-內(nèi)酰胺抗生素的作用特點(diǎn),?-內(nèi)酰胺抗生素的作用特點(diǎn),b 血漿半衰期較短(比如青霉素G，T約0.5~1h) 最有效的給藥方法為： 每日分次給藥（長(zhǎng)效制劑除外）,1.產(chǎn)生水解酶（ ?-內(nèi)酰胺酶 ） 使該類抗生素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)，失去抗

4、菌活性。2. 與藥物結(jié)合，阻止藥物進(jìn)入細(xì)胞。 耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶與某些耐酶抗生素結(jié)合，使其停留在胞漿膜外間隙中而不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。又稱“牽制機(jī)制”或 “陷阱機(jī)制”。,?-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥機(jī)制,3.改變PBPs（藥物與靶點(diǎn)的親和力減弱） 改變PBPs結(jié)構(gòu) 合成新的PBPs 與PBPs親和力 增加PBPs合成量

5、 結(jié)合減少而失去抗菌作用,,,,?-內(nèi)酰胺抗生素的耐藥機(jī)制,4. 改變細(xì)菌膜通透性 通過基因突變，改變膜孔蛋白結(jié)構(gòu)，使該類抗生素進(jìn)入菌體的量大大減少，達(dá)不到有效濃度而耐藥。5. 增強(qiáng)藥物外排 細(xì)菌胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)（一組跨膜蛋白），耐藥菌通過增強(qiáng)此組跨膜蛋白外排功能而加速該類抗生素的外排。(如金葡菌、銅綠假單胞菌) 6.缺乏自溶酶，減少菌體自溶。 (如金葡菌),?-內(nèi)

6、酰胺抗生素的耐藥機(jī)制,窄譜青霉素——青霉素G耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素抗G-桿菌青霉素,二 、 青霉素類,1、窄譜青霉素,【來源及化學(xué)】,來源：是青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素 之一，是天然青霉素?；瘜W(xué)：酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子易使其分解，不耐熱，在室溫放置24h大部分降解失效，降解產(chǎn)物具有抗原性，故臨用現(xiàn)配。,青霉素G （penicillin G）,⑴易被胃酸和消化酶破壞，通常采用注

7、射給藥⑵分布廣泛，但房水及腦脊液中含量低。 注意:炎癥時(shí)藥物較易進(jìn)入，可達(dá)有效治療濃度。⑶以原形經(jīng)腎小管（90%）主動(dòng)分泌。⑷制型①短效制劑：青霉素G鈉鹽、鉀鹽②長(zhǎng)效制劑： 普魯卡因青霉素（雙效西林） 芐星青霉素（長(zhǎng)效西林）。,【體內(nèi)過程】,,血藥濃度低僅用于輕癥或預(yù)防,【抗菌作用】,重點(diǎn),【臨床應(yīng)用】,1.各種敏感的G+球菌感染的首選藥Eg:扁桃體炎、肺炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等,2.敏感的G－球菌感染的

8、首選藥Eg:腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎 淋病奈瑟菌引起的淋病3.G+桿菌感染的首選藥Eg:白喉、破傷風(fēng)等（青霉素G＋抗毒血清）4.螺旋體、放線菌感染的首選藥Eg:梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病5.放線菌感染的首選藥Eg:放線桿菌病,1. 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率是各種抗生素中居首位（3%~10%）,有皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)、過敏性休克等，這是其降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA（母核）高分子聚合物所致。

9、,過敏性休克癥狀：呼吸困難、循環(huán)衰竭、中樞抑制,防治：1.詢問家族史、過敏史2.皮試>30min（100～500單位）3.初次使用、用藥間隔1天以上或換批號(hào)必須做皮試4.避免饑餓時(shí)注射5.用藥后觀察30min6.用腎上腺素?fù)尵龋ㄆは禄蚣∽?.5～1mg)，必要時(shí)加糖皮質(zhì)激素、氨茶堿和抗組胺藥。,【不良反應(yīng)】,2. 赫氏反應(yīng)(吉海反應(yīng)),⑴定義 青霉素在治療梅毒、雅司、鉤端螺旋體病、鼠咬熱或炭疽等感染性

10、疾病時(shí)，有癥狀加劇現(xiàn)象，表現(xiàn)為全身不適、寒顫、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加速等癥狀，嚴(yán)重者可危及生命。⑵原因：可能病原菌被殺死后釋放的有毒物質(zhì),,【不良反應(yīng)】,①大劑量或靜脈注射太快—直接刺激大腦皮層 腦脊液藥物濃度過高—青霉素腦病（肌肉陣攣、抽搐、昏迷等）。②大劑量：水、電解質(zhì)平衡紊亂，尤其腎功能減退者。 比如：青霉素類鈉鹽—高鈉血癥—心力衰竭； 鉀鹽—高鉀血癥、

11、鉀中毒反應(yīng),3.其它不良反應(yīng),【不良反應(yīng)】,③長(zhǎng)期、大劑量用藥—菌群失調(diào)，出現(xiàn)二重感染（由念珠菌或耐藥菌引起）。④肌內(nèi)注射區(qū)—周圍神經(jīng)炎；局部疼痛、紅腫、硬結(jié) 。,3.其它不良反應(yīng),【不良反應(yīng)】,二重感染（Superinfection）又稱重復(fù)感染，是指長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機(jī)生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象。,1 丙磺舒、吲哚美辛、乙酰水楊酸與β-內(nèi)酰胺類抗生素競(jìng)爭(zhēng)腎小管的主動(dòng)分泌，使β

12、-內(nèi)酰胺類抗生素排泄減慢、作用時(shí)間延長(zhǎng)。2 青霉素G鉀或鈉不宜與重金屬，特別是銅、鋅和汞聯(lián)合使用，因后者可破壞青霉素的氧化噻唑環(huán)而影響青霉素G的抗菌活性。3 不可與林可霉素、去甲腎、Vb族、Vc等混合后靜脈給藥，否則易引起溶液渾濁。,【藥物相互作用】,4 與氨基苷類抗生素有協(xié)同抗菌作用，但不能混合于同一容器內(nèi)靜脈給藥，防止相互作用導(dǎo)致藥效降低。5 與磺胺類、紅霉素類、四環(huán)素類、氯霉素類等抑菌藥合用可產(chǎn)生拮抗作用。6 氨基酸營(yíng)養(yǎng)液

13、可增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗原性，屬配伍禁忌。7青霉素類可增強(qiáng)華法林的抗凝作用。,【藥物相互作用】,2. 耐酶青霉素,a.只能注射（不耐酸）--甲氧西林（新青Ⅰ）,b.注射和口服,苯唑西林(新青Ⅱ，oxacillin )萘夫西林(新青Ⅲ nafcillin)氯唑西林( cloxacillin )雙氯西林( dicloxacillin )氟氯西林( flucloxacillin ),①既耐酸，又耐酶(口服給藥食物可影響吸收，宜

14、空腹或飯后2小時(shí)服用)②抗菌譜≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G,⑴共同特點(diǎn),⑶不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)、交叉過敏,⑵應(yīng)用：耐青霉素G的金葡球菌感染,,3、廣譜青霉素,①G＋菌和G－菌均有殺菌作用，療效與青霉素G相似,2、代表藥氨芐西林和阿莫西林,1、共同特點(diǎn),②耐酸，可口服，但不耐酶，對(duì)耐藥的金葡菌無(wú)效。,氨芐西林特點(diǎn)：,1、抗菌特點(diǎn)：對(duì)球菌、G＋桿菌及螺旋體的作用＜青霉素G 但對(duì)糞鏈球菌作用＞青霉素G

15、 對(duì)G－桿菌作用較強(qiáng)，如傷寒、百日咳、大腸埃希菌、痢疾志賀菌等，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效。2、臨床應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、尿路、胃腸道感染及傷寒、副傷寒、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等。,氨芐西林,復(fù)方制劑：氨唑西林（ 1氨芐西林：1氯唑西林） ---可提高抗菌效果,3、不良反應(yīng)：交叉過敏、胃腸道反應(yīng)，少數(shù)患者出現(xiàn)二重感染。注意（新增）：傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞

16、病毒感染、 淋巴細(xì)胞白血病 淋巴瘤患者——避免使用——易發(fā)生皮疹。,,阿莫西林（羥氨芐青霉素）,①口服,②抗菌譜及活性≈氨芐西林相似,肺炎球菌腸球菌沙門菌屬幽門螺桿菌,殺菌作用＞氨芐西林,但對(duì),⑤復(fù)方制劑（與氟氯西林按1∶1組成）--- 新滅菌,④不良反應(yīng)：同氨芐西林。,③應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道

17、、皮膚軟組織感染、膽道等感染；淋病、傷寒及鉤端螺旋體?。慌c克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合口服——根除胃、十二指腸幽門螺桿菌，降低消化道潰瘍復(fù)發(fā)率。,,4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素,1、共同特點(diǎn),①既不耐酸也不耐酶。②廣譜且對(duì)綠膿桿菌作用較強(qiáng)。,2 、代表藥 羧芐西林、哌拉西林等,羧芐西林,①抗菌譜≈氨芐西林相似 特點(diǎn)：對(duì)G＋菌＜氨芐西林 對(duì)G－桿菌作用較強(qiáng)，尤其對(duì)銅綠假單孢菌

18、 有特效 對(duì)耐氨芐西林的大腸埃希菌仍有效。,單用羧芐西林易產(chǎn)生耐藥性,②注意,●羧芐西林+慶大霉素，不宜混于同一容器內(nèi)使用●對(duì)銅綠假單孢菌導(dǎo)致的腦膜炎無(wú)效（腦脊液濃度低）,哌拉西林,特點(diǎn)： ①對(duì)G－桿菌（包括銅綠假單胞菌）的抗菌作用>氨芐、羧芐西林。 ② 適用敏感腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬所致的敗

19、血癥、上尿路及復(fù)雜性尿路、呼吸道、膽道、腹腔、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染等。 ③ 哌拉西林與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用亦可用于有粒細(xì)胞減少癥免疫缺陷病人的感染.,哌拉西林,注意事項(xiàng): ①不可加入碳酸氫鈉溶液中靜滴; ②有過敏史、出血史、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病或抗生素相關(guān)腸炎者慎用。 ③腎功能不全者可致出血，應(yīng)適當(dāng)

20、減量.,5、抗G－桿菌青霉素,特點(diǎn)：窄譜，對(duì)G－桿菌作用強(qiáng)，但對(duì)綠膿桿菌和嗜血性流感桿菌、腸球菌等無(wú)效，對(duì)G＋菌作用較差。臨床：用于敏感G－菌所致的尿路和軟組織感染的治療。使用注意： ①本類藥是抑菌藥； ② 匹美西林可口服，食物可促進(jìn)本品的吸收，宜在飯后服用。代表藥：美西林、匹美西林、替美西林。,三、 頭孢菌素 Cephalosporins*,頭孢菌素類抗生素是由頭孢菌素C母核7-氨

21、基頭孢烷酸（7-ACA），接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素，與青霉素一樣也具有β-內(nèi)酰胺環(huán)。,頭孢類：7-氨基頭孢烷酸,頭孢菌素與青霉素比較特點(diǎn),對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素類高抗菌譜比青霉素類廣抗菌作用強(qiáng)過敏反應(yīng)少毒性小,①吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。②分布：體內(nèi)分布廣泛。第三代、四代、五代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過血腦屏障。③排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。

22、 注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄。,體內(nèi)過程,分類,根據(jù) 抗菌譜、 抗菌強(qiáng)度、 對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、 對(duì)腎毒性的大小 可分為五代。,比較,1、過敏反應(yīng)—發(fā)生率遠(yuǎn)低于青霉素。常見皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹、過敏性休克甚至死亡（預(yù)防及處理同青霉素）?！?、血液系統(tǒng)—可逆性中性粒細(xì)胞

23、減少癥、一過性嗜酸細(xì)胞增多和血小板減少癥、低凝血酶原血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)?！?、神經(jīng)系統(tǒng)—頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟用于腎功能不全者而未調(diào)整劑量時(shí)，可出現(xiàn)腦病、肌痙攣、癲癇?！?、長(zhǎng)期大量應(yīng)用可致抗生素相關(guān)性腹瀉、二重感染等,典型不良反應(yīng),禁忌證　　頭孢菌素類藥過敏者、有青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者。藥物相互作用　　1. 與氨基糖苷類抗菌藥物可相互滅活，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)在不同部位給藥，不能混入同一注射容器內(nèi)——同青霉素。

24、　　2.與抗凝血藥、溶栓藥、非甾體抗炎藥等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可使出血風(fēng)險(xiǎn)增加?！　?.頭孢曲松應(yīng)單獨(dú)給藥——與多種藥物存在配伍禁忌。,長(zhǎng)期應(yīng)用頭孢類時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血功能　?。?）臨床應(yīng)用，尤其是圍手術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血象、凝血功能及出血癥狀?！?（2）長(zhǎng)期應(yīng)用（10日以上）時(shí)，宜補(bǔ)充維生素K、復(fù)方維生素B?！?（3）不宜與抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用。,注意,警惕雙硫侖樣反應(yīng)：　　頭孢菌素如存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的活性基團(tuán)，在使用期間

25、或之后5～7日內(nèi)飲酒、服用含有乙醇藥物、食物以及外用乙醇均可使乙醛代謝受阻，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)蓄積，引起皮膚潮紅、頭暈、頭痛、呼吸困難、暈厥、口中有大蒜氣味，還可出現(xiàn)心動(dòng)過速、血壓下降，嚴(yán)重者休克、驚厥、急性心力衰竭、心肌梗死甚至死亡。雙硫侖反應(yīng)——預(yù)防和處理：　　（1）告知患者用藥期間或之后5～7日內(nèi)禁酒、禁食含有乙醇食物以及外用乙醇。禁與含乙醇的藥物合用?！　。?）一旦發(fā)生，立即吸氧、地塞米松靜脈滴注、補(bǔ)液及利尿，血管活性藥治療。

26、,四、 其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南頭霉素類：頭孢西丁氧頭孢烯類：拉氧頭孢、氟氧頭孢單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南,（機(jī)制與青霉素類相同）,碳青霉烯類（carbopenems）,1.代表藥物: 亞胺培南;美羅培南;帕尼培南2.特點(diǎn):廣譜、強(qiáng)效、耐酶3.應(yīng)用:主要用于其他常用藥物療效不佳的各 種嚴(yán)重感染。,亞胺培南（Imipenem),1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+、G-菌有效

27、， 對(duì)厭氧菌是?-內(nèi)酰胺類中作用最強(qiáng)者2、不僅對(duì)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3、易被腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑 制劑西司他丁合用→“泰能”4、臨床用于G+、G-菌及厭氧菌所致的感染,美羅培南（Meropenem）,適用于成人和兒童由單一或多種對(duì)美羅培南敏感的細(xì)菌引起的下列感染：肺炎（包括院內(nèi)獲得性肺炎）；婦科感染（如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎等)；尿路、皮膚軟組織感染；腦膜炎；敗血癥。對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制

28、劑。經(jīng)驗(yàn)性治療，對(duì)成人粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨(dú)應(yīng)用本品或聯(lián)合抗病毒藥或抗真菌藥使用（？）。,美羅培南（Meropenem）,注意:1、嚴(yán)重腎功障礙者，需根據(jù)其肌酐清除率調(diào)節(jié)用量；2、連續(xù)給藥1周以上或有肝臟疾病的應(yīng)進(jìn)行肝功檢查；3、有癲癇史、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙者發(fā)生痙攣、意識(shí)障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的可能性增加；4、進(jìn)食不良、全身狀況不良、老年患者，有可能引起維生素K缺乏癥；5、有交叉過敏反應(yīng)；6、妊娠期婦女慎用，哺

29、乳期宜暫停哺乳。,頭霉素類（Cepharmycins）,2.代表藥:頭孢西丁(Cefoxitin),對(duì)G＋菌、G-菌與二代頭孢相似,對(duì)厭氧菌高效,1.特點(diǎn):對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性>頭孢菌素,3.其他：頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢拉宗、頭孢米諾,需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。,,氧頭孢烯類(oxacephasporins),單環(huán)β－內(nèi)酰胺類 (monobactams),拉氧頭孢(latamoxef) 、 氟氧頭孢(f

30、lomoxef)與三代頭孢菌素相似,氨曲南,對(duì)G-菌有強(qiáng)大的抗菌作用,耐酶，低毒,,（aztrenam）,比較,典型不良反應(yīng)　　1.過敏反應(yīng)——皮疹、蕁麻疹、瘙癢、過敏性休克?！　?.長(zhǎng)期大量應(yīng)用可致維生素K、B族缺乏以及抗生素相關(guān)性腹瀉、二重感染等?！　?.少見嗜酸性粒細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞減少、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高等；腎功可出現(xiàn)血尿素氮、血清肌酐升高 。禁忌證　　——過敏及對(duì)其他β-內(nèi)酰胺類藥物有過敏性休克史者。,四、 其它β-

31、內(nèi)酰胺類抗生素,藥物相互作用　　1.頭孢米諾、拉氧頭孢等與利尿劑如呋塞米合用，可加重腎功能損害。　　2.頭孢西丁、氨曲南、美羅培南、厄他培南等與丙磺舒合用時(shí)可延緩前者排泄?！　?.碳青霉烯類藥與丙戊酸鈉合用時(shí)，可導(dǎo)致后者血漿藥物濃度降低，甚至引發(fā)癲癇。注意　　使用頭霉素類藥（頭孢米諾、頭孢美唑等）或者氧頭孢烯類藥（拉氧頭孢、氟氧頭孢）時(shí)要警惕發(fā)生“雙硫侖樣”反應(yīng)。,四、 其它β-內(nèi)酰胺類抗生素,五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,克拉維酸

32、 （clavulanic acid，棒酸）舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）,作用機(jī)制,在結(jié)構(gòu)上與β-內(nèi)酰胺類抗生素很相似本身沒有或僅有很弱的抗菌作用是許多細(xì)菌的β-內(nèi)酰胺酶抑制藥,可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素免受β-內(nèi)酰胺酶的水解,作用特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,,β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑,①?gòu)V譜青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制藥： 如氨芐西林舒巴坦，阿莫西林克拉維酸②抗銅綠假單