《β內(nèi)酰胺類抗生素》

1、青霉素的歷史,1928年，英國弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素。1935年，英國牛津大學(xué)生物化學(xué)家錢恩負(fù)責(zé)青霉菌的培養(yǎng)和青霉素的分離、提純和強(qiáng)化；物理學(xué)家弗羅里負(fù)責(zé)對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)觀察。弗萊明、弗洛里、錢恩于1945年共同獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)。,南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長、中國微生物學(xué)家、中國青霉素之父——樊慶笙教授（1911－1998）；１９５３年５月，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。上海第三制藥廠（現(xiàn)為：上海新先鋒藥業(yè)有限公司）—

2、—中國抗生素的搖籃。,我國的青霉素產(chǎn)業(yè),β-內(nèi)酰胺類抗生素,主要特征是分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)，即其母核。,典型β-內(nèi)酰胺類,青霉素類：青霉素G、青霉素V、阿莫西林、氨芐西林等。頭孢菌素類：頭孢氨芐、頭孢他啶、頭孢拉定、頭孢哌酮等。,非典型β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類：克拉維酸鉀、舒巴坦等。,β-內(nèi)酰胺類共同特點(diǎn),①抑制敏感菌細(xì)胞壁合成，人類無細(xì)胞壁，故對(duì)人類毒性微弱；②都是繁殖期殺菌藥；③除青霉素G和半合成

3、耐青霉素酶的新型青霉素外，其他均為廣譜抗生素；④易致過敏，尤其是青霉素G可發(fā)生嚴(yán)重的過敏性休克。,（一）耐酸青霉素青霉素V（苯氧甲青霉素）：耐酸可口服，不耐酶，抗菌作用不及青霉素G，用于輕度感染，如青霉素V鉀片（膠囊）。,一、青霉素類,（二）耐酶青霉素①耐酸，口服吸收好。②耐酶，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高，對(duì)耐藥金葡菌有效，用于耐藥金葡菌感染。如注射用苯唑西林鈉、氟氯西林鈉膠囊、注射用萘夫西林鈉。,（三）廣譜青霉素： 耐酸可口

4、服，不耐酶① 廣譜：抗G+菌略差于青霉素G，對(duì)G-作用強(qiáng)。② 抗G-較強(qiáng)（傷寒、大腸、變形桿菌等），主要用于傷寒、副傷寒、尿路及呼吸道感染，無抗銅綠假單胞菌作用。如阿莫西林片、注射用氨芐西林鈉。,（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素①不耐酸、不耐酶。②廣譜：與氨芐西林相似，但抗銅綠假單胞菌強(qiáng)，主要用于抗銅綠假單胞菌感染。③單用易耐藥，常與慶大霉素配伍，不混和靜注。如注射用哌拉西林鈉、注射用美洛西林鈉、注射用羧芐西林鈉。,（五

5、）抗G-菌青霉素美西林：對(duì)G+菌幾無作用，主要抗G-菌感染，對(duì)G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)大腸埃希菌療效突出，主要用于尿路感染。如匹美西林片、注射用替莫西林。,,,細(xì)菌對(duì)青霉素類產(chǎn)生耐藥性,1.細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，使青霉素類水解滅活；2.細(xì)菌體內(nèi)青霉素作用靶位——青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變；3.細(xì)胞壁對(duì)青霉素類的滲透性減低。第一種機(jī)制最為常見，也最為重要。,二、頭孢菌素類（先鋒霉素類）,1948年，意大利的Brotzu從

6、撒丁島城市排污口附近的海水中發(fā)現(xiàn)頂頭孢霉菌，證明其產(chǎn)物頭孢菌素C具有抗菌作用。頭孢菌素C的抗菌活性不高、抗菌譜不理想，科學(xué)家通過一系列化學(xué)改造得到了100多種廣譜、高效、耐酶的半合成頭孢菌素。,特點(diǎn)：抗菌譜較廣；殺菌力較強(qiáng)；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；毒性較少；過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素低。,頭孢菌素類結(jié)構(gòu),第一代：1962年~1972年開發(fā)，抗菌譜廣、對(duì)G+作用強(qiáng)，對(duì)G-作用較差，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，且對(duì)腎有一定的毒性。

7、第二代：1970年~1976年開發(fā)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較第一代穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)G+的作用與第一代相似或略差，對(duì)G-的作用較第一代增強(qiáng)，但對(duì)某些腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等抗菌活性仍較差，腎毒性較第一代小。,第三代：70年代中期至80年代開發(fā)，抗菌譜更廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)G-（包括銅綠假單胞菌和大腸埃希菌）抗菌活性甚強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，多數(shù)可通過血腦屏障，適用于敏感菌所致的腦膜炎，幾乎無腎毒性。 第四代：80年代中期后開發(fā)，

8、抗菌活性高，抗菌譜更廣，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對(duì)多數(shù)耐藥菌株活性超過第三代，基本無腎毒性。,（三）非典型β-內(nèi)酰胺類（β-內(nèi)酰胺酶抑制劑）,與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌作用；常用藥物商品：阿莫西林克拉維酸鉀、氨芐西林舒巴坦等。,代表藥物介紹,青霉素鈉（Benzylpenicillin Sodium）,【別名】芐基青霉素鈉鹽、芐青霉素鈉、青霉素G鈉。【來源】系由青霉菌培養(yǎng)液中分離而得的一種有機(jī)酸，與金屬離子結(jié)

9、合成鹽。【性狀】為白色結(jié)晶性粉末；無臭或微有特異性臭；有引濕性；遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效，水溶液在室溫放置易失效。,【藥物商品】注射用青霉素鈉：每支0.12g（20萬單位）；0.24g（40萬單位）；0.48g（80萬單位）；0.6g（100萬單位）；0.96g（160萬單位）；2.4g（400萬單位）?！举A藏】原料嚴(yán)封，在涼暗干燥處保存。注射劑密閉，在涼暗干燥處保存。,【作用與用途】通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。對(duì)溶

10、血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用。對(duì)淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體敏感。,首選用藥：①溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。②肺炎鏈球菌感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。③不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染。④炭疽。⑤破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染。⑥梅毒。⑦鉤端螺旋體病。⑧回歸熱。⑨白喉。

11、亦可用于治療：①流行性腦脊髓膜炎。②放線菌病。③淋病。④奮森咽峽炎。⑤萊姆病。⑥多殺巴斯德菌感染。⑦鼠咬熱。⑧李斯特菌感染。⑨厭氧菌感染。,【不良反應(yīng)】①過敏反應(yīng)。②毒性反應(yīng)：靜脈滴注大劑量本品或鞘內(nèi)給藥時(shí)，可因腦脊液藥物濃度過高導(dǎo)致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴(yán)重精神癥狀等（青霉素腦?。?。③赫氏反應(yīng)和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病等疾病時(shí)可由于病原體死亡致癥狀加劇，稱為赫氏反應(yīng)；治療矛盾也見于梅毒患者，系治療后梅毒病灶消失過

12、快，而組織修補(bǔ)相對(duì)較慢或病灶部位纖維組織收縮，妨礙器官功能所致。④二重感染：可出現(xiàn)耐藥金葡菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌等感染。,過敏反應(yīng)癥狀：皮疹、滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫、全身中毒等。最為嚴(yán)重的是過敏性休克，發(fā)生率較低。一旦發(fā)生，患者可在數(shù)分鐘內(nèi)呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷、肢體強(qiáng)直、驚厥，如不及時(shí)搶救可能很快死亡。過敏性休克常于注射或皮試時(shí)發(fā)生，大約50％在幾秒鐘至5分鐘內(nèi)發(fā)生，其余在20分鐘左右發(fā)生。