哮喘藥物治療進(jìn)展課件

1、哮喘藥物治療進(jìn)展,上海長征醫(yī)院,目前治療哮喘的主要藥物,吸入性糖皮質(zhì)激素短效β2受體激動(dòng)劑長效β2受體激動(dòng)劑 白三烯調(diào)節(jié)劑色甘酸鈉與奈多羅米 茶堿類藥物抗膽堿能藥物 抗IgE抗體,吸入裝置,吸入給藥仍是哮喘藥物最常見的給藥方式 氯氟烷烴（CFC）拋射劑的MDI逐漸淘汰 氫氟烷烴（HFA）拋射劑的MDI逐步取代 CFC破壞臭氧層 MDI聯(lián)合單向儲(chǔ)霧器（Valve Holding Chamb

2、er, VHC） 適合于兒童及老年患者 有助于提高藥物利用率,吸入裝置,單向儲(chǔ)霧器（VHC）及其使用方法,吸入裝置,干粉吸入器（Dry powder inhaler, DPI） 呼吸驅(qū)動(dòng)裝置 適用于可進(jìn)行快速深吸氣的患者霧化器（Nebulizer）聯(lián)合咬嘴或面罩 對(duì)協(xié)調(diào)性要求不高 但花費(fèi)時(shí)間,吸入裝置,霧化器（Neb

3、ulizer）聯(lián)合咬嘴,霧化器（Nebulizer）聯(lián)合面罩,吸入性糖皮質(zhì)激素,1.長期使用最有效的控制藥物 無論年齡大小 無論嚴(yán)重程度如何2. 在改善肺功能、預(yù)防急性發(fā)作以及降低哮喘的病死率 方面均顯著優(yōu)于白三烯調(diào)節(jié)劑、LABA、色甘酸鈉以及 茶堿類藥物—多項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí) 3.只需相對(duì)低劑量的吸入即可獲得絕大多數(shù)的臨床受益 最佳吸入劑量應(yīng)為達(dá)到哮喘控制的最低劑量,

4、吸入性糖皮質(zhì)激素,副作用1.局部副作用：鵝口瘡、聲嘶、反射性咳嗽、支氣管痙攣 使用單向儲(chǔ)霧器（VHC） 吸入后及時(shí)漱口2.全身副作用生長受抑：雖然低劑量或中等劑量ICS不影響下丘腦- 垂體-腎上腺軸功能，但兒童用藥時(shí)仍需監(jiān)測(cè)生長情況骨質(zhì)疏松白內(nèi)障,,可顯著減少局部副作用,,高劑量ICS吸入的患者需監(jiān)測(cè),ICS的臨床應(yīng)用的劑量換算,新型吸入性糖皮質(zhì)激素,環(huán)索奈德 (Ciclesonide) 特點(diǎn)：

5、1.抗炎活性強(qiáng)：肺內(nèi)沉積率高、脂溶性高2.局部不良反應(yīng)發(fā)生率低：口咽沉積率低、機(jī)體清除快3.安全劑量空間大：即使日使用量達(dá)獲準(zhǔn)劑量的10倍 (1600μg)時(shí)，也未出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制,短效β2受體激動(dòng)劑(SABA),1.按需治療急性哮喘發(fā)作、緩解癥狀的首選藥物 2.也是預(yù)防運(yùn)動(dòng)型哮喘發(fā)作的首選藥物 3.過于依賴SABA的哮喘患者有增加死亡率的風(fēng)險(xiǎn)4.常用的SABA：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇和吡布

6、特羅,短效β2受體激動(dòng)劑(SABA),副作用矛盾性支氣管痙攣心動(dòng)過速或其他心血管系統(tǒng)癥狀骨骼肌顫動(dòng)頭痛低血鉀高血糖 副作用并不常見，但高劑量吸入或者老年患者使用時(shí)發(fā)生率相對(duì)升高,新型SABA,左旋沙丁胺醇 (Levalbuterol) 沙丁胺醇是：等濃度左旋體（R-）和右旋體（S-）組成的消旋體 左旋體－舒張支氣管平滑肌 右旋體－與β受體結(jié)合產(chǎn)生相關(guān)的副作用左旋沙丁胺醇：相比

7、沙丁胺醇，副作用減少，相同劑量條件下，療效也有了進(jìn)一步提高。研究證實(shí)，哮喘急性發(fā)作時(shí)， 1.25mg左旋沙丁胺醇所產(chǎn)生的支氣管擴(kuò)張作用要強(qiáng)于2.5mg沙丁胺醇，且耐受性優(yōu)于沙丁胺醇[1]。,[1] Am J Emerg Med, 2006, 24(3):259-267,長效β2受體激動(dòng)劑(LABA),常與ICS聯(lián)合使用，在控制哮喘方面優(yōu)于單一的ICS治療不宜作為緩解藥物使用，且不推薦其單獨(dú)作為哮喘的治療藥物代表藥物：沙美特羅

8、和福莫特羅最佳的使用方法是與ICS混合成復(fù)合制劑 ： 氟替卡松/沙美特羅 布地奈德/福莫特羅,長效β2受體激動(dòng)劑(LABA),副作用肌顫、低血鉀、高血糖以及心動(dòng)過速和QT間期延長等心血管副作用 LABA聯(lián)合ICS在少數(shù)哮喘患者中會(huì)引起β-2受體的下調(diào)，使得SABA在緩解癥狀時(shí)出現(xiàn)不同程度的失效[1]LABA單獨(dú)使用會(huì)增加哮喘相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)（尤其是沙美特羅）,[1] N Engl J Med.

9、2006 Aug 24;355(8):852-3,白三烯調(diào)節(jié)劑(LTM),除ICS外唯一可單獨(dú)應(yīng)用的長效控制藥，但療效低于ICS可作為輕度哮喘ICS的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián) 合治療用藥ICS＋LTM的療效差于ICS＋LABA代表藥物 白三烯受體拮抗劑：孟魯司特、扎魯司特 5-脂氧化酶抑制劑：本噻羥脲（齊留通）,白三烯調(diào)節(jié)劑(LTM),孟魯司特（順爾寧）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑白三烯調(diào)節(jié)劑

10、療效數(shù)據(jù)大都來源于孟魯司特的臨床研究 FDA批準(zhǔn)唯一可用于預(yù)防運(yùn)動(dòng)型哮喘的白三烯調(diào)節(jié)劑副作用少，長期服用被認(rèn)為是安全的Churg-Strauss綜合癥：很可能是糖皮質(zhì)激素撤藥后引起偶有精神方面副作用的報(bào)道，如自殺傾向引起藥物間相互作用或藥物性肝炎的幾率小,白三烯調(diào)節(jié)劑(LTM),扎魯司特（安可來）半胱氨酰白三烯受體拮抗劑也有引起Churg-Strauss綜合癥的報(bào)道細(xì)胞色素P2C9的中等程度抑制劑，能影響華法林

11、等藥物的代謝有引起致命性肝損害的報(bào)道,白三烯調(diào)節(jié)劑(LTM),本噻羥脲（齊留通）5-脂氧化酶抑制劑細(xì)胞色素P1A2中等程度抑制劑，可以干擾茶堿等藥物的代謝也有引起致命性肝損害的報(bào)道，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)ALT一旦出現(xiàn)腹痛、惡心、黃疸、瘙癢等癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥,色甘酸鈉和奈多羅米,一類獨(dú)特的非激素類吸入抗炎劑，確切作用機(jī)理尚未完全揭示，認(rèn)為最終環(huán)節(jié)是阻滯肥大細(xì)胞的活化。色甘酸鈉療效欠佳，常常需要數(shù)周才能觀察到輕微的效果，目前

12、已不常用于哮喘的治療安全性非常好，除了偶爾會(huì)引起咳嗽或興奮外，基本沒有副作用。奈多羅米作用機(jī)制以及療效與色甘酸鈉相似，目前也很少用于哮喘的治療。,茶堿類,抑制體內(nèi)的磷酸二酯酶，降低支氣管平滑肌張力，使氣道擴(kuò)張 口服緩釋茶堿在哮喘治療中的使用較前明顯減少，如 使用則應(yīng)監(jiān)測(cè)血清茶堿濃度，使其維持于5-15μg/ml靜脈使用茶堿僅在重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)考慮使用茶堿可以與許多其他合并使用的藥物發(fā)生相互作用 增加茶堿的

13、代謝：降低其血漿濃度影響其療效降低茶堿的代謝：血漿濃度升高引起毒性反應(yīng),茶堿類,副作用惡心、嘔吐、神經(jīng)過敏、頭痛以及失眠 中毒濃度時(shí)（ ＞20μg/ml ）會(huì)出現(xiàn)低血鉀、高血糖、心動(dòng)過速、心律失常、神經(jīng)肌肉興奮性升高、誘發(fā)癲癇發(fā)作甚至死亡,新型茶堿類藥物,多索茶堿新一代甲基黃嘌呤衍生物在氨茶堿分子結(jié)構(gòu)的N-7位增加了3-二氧戊環(huán)結(jié)構(gòu)松弛支氣管平滑肌作用是氨茶堿的10-15倍，起效快，僅需30分鐘，藥效持續(xù)時(shí)間長達(dá)1

14、2小時(shí)對(duì)肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是氨茶堿的十分之一，因而副作用更少。,抗膽堿能藥物,異丙托溴胺一種吸入性短效抗膽堿能支氣管擴(kuò)張劑舒張支氣管的作用比SABA弱,起效也較慢,但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥,對(duì)老年人的療效不低于年輕人主要用于治療COPD，也可作為不能耐受SABA哮喘患者的一種緩解藥不應(yīng)常規(guī)用于持續(xù)性哮喘患者的治療，而且目前尚未被FDA批準(zhǔn)用于哮喘的治療,抗膽堿能藥物,噻

15、托溴銨 一種新型的長效吸入性抗膽堿能藥物選擇作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，減輕了因M2受體阻斷而導(dǎo)致的唾液分泌和瞳孔散大等副作用。每日1次，比異丙托溴銨每天3-4次用藥更方便。也主要用于治療COPD，對(duì)于哮喘的療效尚無大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究的資料，同樣未被FDA批準(zhǔn)用于哮喘的治療。,抗膽堿能藥物,主要副作用口干咽部刺激癥狀尿潴留眼內(nèi)壓升高青光眼、前列腺肥大以及膀胱頸梗阻患者需慎用,抗IgE抗

16、體－奧馬珠單抗（Omalizumab）,商品名“索雷爾”（Xolair），重組抗人免疫球蛋白IgE的單克隆抗體阻止IgE與肥大細(xì)胞以及嗜堿性粒細(xì)胞結(jié)合，抑制炎性介質(zhì)的釋放FDA規(guī)定，12歲以上、有明確致敏原、中重度的哮喘患者，在ICS或ICS/LABA治療不能有效控制時(shí)方可使用研究顯示，每2-4周皮下注射一次可顯著減少哮喘的急性發(fā)作，也可以減少ICS的使用量[1],[1] N Engl J Med, 2006, 354(25

17、):2689-2695,抗IgE抗體－奧馬珠單抗（omalizumab）,副作用 注射部位的疼痛、腫脹：發(fā)生率20％過敏反應(yīng)：發(fā)生率約0.2％，常發(fā)生在注射后2小時(shí)內(nèi)， 但也有一些人會(huì)在4天后出現(xiàn)建議：最初的三次注射時(shí)，至少密切觀察2小時(shí)，以后每次注射 觀察30分鐘，且應(yīng)教會(huì)患者如何發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)并在必要

18、 時(shí)及時(shí)自我皮下注射腎上腺素以進(jìn)行急救。血清病以及Churg-Strauss綜合癥：極少發(fā)生惡性腫瘤發(fā)生率0.5％，略高于安慰劑0.2％,小 結(jié),ICS作為單藥用于控制持續(xù)性哮喘的療效要強(qiáng)于其他藥物。 如低劑量ICS不能達(dá)到哮喘控制，可以考慮增加ICS的用量或者使用LABA/ICS的復(fù)合制劑。有明確過敏原的哮喘患者，免疫治療（如奧馬珠單抗皮下注射）可能會(huì)帶來長期的益處。哮喘藥物治療效果差的可能原因：