hit治療進(jìn)展課件

1、肝素引起的血小板減少癥（HIT）治療進(jìn)展,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所李家增,,HIT/HITTS,HIT定義HIT(Hepaein－Induced Thrombocytopenia)是一種免疫介導(dǎo)的疾病,臨床表現(xiàn)為使用肝素后血小板數(shù)量的減少 ，有明顯地致殘率和致死率使用肝素的患者HIT確診率為1.5% - 3%以肝素治療為主的住院患者發(fā)病率超過(guò)50%。,,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT相關(guān)名詞

2、,肝素引起的血小板減少 (HIT) 也稱為 II 型HIT, 白色血塊癥候群和肝素并發(fā)的血小板 (Heparim Associated Thrombocytopenia HAT)肝素”引起”血小板減少已有肯定的證據(jù)(即可以檢測(cè)出依賴肝素的抗體)非免疫性肝素并發(fā)的血小板減少 (非免疫性HAT) 也稱為 I 型HIT, HAT沒有依賴肝素的抗體可能有其他因素能引起血小板減少,HIT發(fā)生的相關(guān)因素,與肝素來(lái)源相關(guān)牛肺: 1.9%

3、to 30.8%*豬小腸: 1.3% to 8%*全劑量肝素注射 : 0% to 30%*瞻望性研究 (P) 及文獻(xiàn)回顧 (R)(R) Warkentin and Kelton, 1994: 3.4%(P) Warkentin et al, 1995: 2.7%(R) Schmitt, 1993; Schulman, 1997: 1.1% to 2..,美國(guó)HIT發(fā)生率,每年有近1200萬(wàn)的美國(guó)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血

4、管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬(wàn)人當(dāng)中，有36萬(wàn)人將出現(xiàn)HIT，其中可能有12萬(wàn)人會(huì)出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬(wàn)6千人可能會(huì)死亡。,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床分型,I型：早期 (4天以內(nèi)) 血小板計(jì)數(shù)輕度下降 (罕見 <100 x 109/L)不停用肝素也可在3天內(nèi)恢復(fù)非免疫性反應(yīng) (肝素對(duì)血小板的直接作用），無(wú)明顯臨床異常主要出現(xiàn)于高劑量肝素靜脈滴注,N E

5、ngl J Med 1995;332:1330-5,HIT臨床分型,II型：使用肝素后4-14 天發(fā)病血小板計(jì)數(shù)明顯下降 (> 50%)，通常血小板計(jì)數(shù)在50 ~ 80×109 /L之間。由免疫反應(yīng)引起（典型的抗體是IgG）不受給藥劑量及途徑的影響，有皮損很少出現(xiàn)出血 有可能導(dǎo)致危及生命的血栓綜合癥（HITTS）,N Engl J Med 1995;332:1330-5,HIT和非免疫性HAT的區(qū)別,肝素誘導(dǎo)

6、的血小板減少及血栓癥（HITTS）,HITTS（Heparin Induced Thrombocytopenia throbosis Syndrome)主要特點(diǎn)是致殘性或致死性的靜脈或動(dòng)脈血栓形成，據(jù)報(bào)道死亡率加上主要致殘率達(dá)25%-37%常見的血栓為深部靜脈血栓、肺栓塞、腦血栓形成動(dòng)脈血栓發(fā)生率高低依次為下肢、腦動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等,Circulation 1999;100:587-93Am J Med 1996;101:502

7、-7Thromb Haemost 1993;70:554-61,,,,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,肝素與PF4形成復(fù)合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357

8、.,肝素/PF4與IgG抗體形成復(fù)合物,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,肝素/PF4/IgG激活血小板,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,HITTS血小板激活

9、路徑,氨基葡萄糖/PF4進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,血栓形成,Adapted with permission from Visentin GP, Aster RH. Curr Opin Hematol. 1995;2:351–357.,對(duì)凝血系統(tǒng)的影響,肝素與 PF4 結(jié)合

10、可中和肝素的抗凝作用由肝素, PF4, 和IgG 組成的免疫復(fù)合物與血小板 Fc 受體結(jié)合引起強(qiáng)烈的血小板活化導(dǎo)致凝血酶生成增加,疑診為 HIT的臨床特點(diǎn),血小板快速下降可能是HIT,尤其是患者在3個(gè)月前用過(guò)肝素在應(yīng)用肝素后5天血小板計(jì)數(shù)下降 >50%, 但是血小板計(jì)數(shù)> 150 x 109/L, 也應(yīng)考慮是否為 HIT,疑診 HIT的特別的臨床條件,輕度到中度的血小板減少常并發(fā)血栓形成腎上腺出血性壞死 (腎上腺靜脈

11、血栓所致)華法林引起的靜脈性肢體壞疽在靜脈推注肝素后5到30分鐘開始發(fā)熱,寒戰(zhàn),面紅或瞬時(shí)遺忘癥即使不出現(xiàn)血小板減少,也可發(fā)生HIT抗體伴發(fā)的肝素引起的皮膚損害,,HIT并發(fā)的臨床癥候群,靜脈血栓栓塞動(dòng)脈血栓形成在肝素注射處皮膚損害急性血小板活化癥候群,,靜脈推注肝素引起的急性全身性反應(yīng),對(duì)肝素敏感的患者可在5-30分鐘內(nèi)出現(xiàn)下列反應(yīng):發(fā)熱,寒戰(zhàn)心動(dòng)過(guò)速,高血壓面紅,頭痛胸痛,呼吸困難惡心,嘔吐,大量腹瀉突然”過(guò)

12、敏性樣的”死亡瞬時(shí)的大腦遺忘癥,HIT的危險(xiǎn)性,I型靜脈給予高劑量肝素II型肝素劑量改變普通肝素 > LMWH牛源性 > 豬源性手術(shù) > 保守治療患者,N Engl J Med 1995;332:1330-5,發(fā)病率和死亡率,HIT死亡率高 (約18%)5% 的患者需截肢即使有嚴(yán)重的血小板減少,大出血或青紫斑也罕見合理的治療可減少發(fā)病率和死亡率,,HIT常用試驗(yàn),試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn) PA

13、A快速,簡(jiǎn)單 敏感性低,不適于多數(shù)標(biāo)本試驗(yàn)SRA敏感性>90% 洗過(guò)的血小板 (有技術(shù)要求), 需放 射標(biāo)記材料 14CHIPA快速,敏感性 >90%洗過(guò)的血小板 ELISA敏感性高,昂貴, 對(duì)臨床的HIT特異性低檢測(cè) IgA 和IgM,Thromb Hae

14、most 1998;79:1-7,,抗原分析,用比色吸收法測(cè)抗肝素 /PF4 復(fù)合物抗體(HIT的主要抗原) 已研制成二種 ELISA 方法StagoGTI費(fèi)用太高限制了應(yīng)用,,HIT的治療,HIT的血栓形成危險(xiǎn)性高,預(yù)防血栓形成是治療的目的HIT患者禁用肝素停用肝素-肝素的所有來(lái)源必須排除由于下列情況,許多患者需要用其他的抗凝藥治療原有的臨床問題HIT 引起的血栓形成,,基于病理生理和臨床觀察的治療目的,阻斷免疫反應(yīng)

15、 -- 停用肝素抑制凝血酶生成 --治療已有的血栓 --預(yù)防新的血栓形成,凝血酶結(jié)合位點(diǎn),,直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑禁忌癥:過(guò)敏急性出血近期的大血管穿刺或器官活檢近期的腦血管意外,腦部手術(shù)或其他腦脊髓手術(shù)嚴(yán)重的難以控制的高血壓,阿加曲班,argatroban,凝血酶,阿加曲班被指定為用于HIT患者預(yù)防或治療血栓形成的抗凝藥,Update 10/00,medslides.com,33,

16、阿加曲班 (諾保思泰®),一種合成的小分子非多肽物直接的凝血酶抑制劑 2000年6月30日獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)有和Lepirudin相同大治療效果 半衰期短 (< 1小時(shí))與HIT抗體無(wú)交叉反應(yīng)有力的抗凝血酶活性主要由肝臟代謝,需要調(diào)整劑量即使嚴(yán)重腎衰也正常排泄,,阿加曲班對(duì)血小板計(jì)數(shù)的影響,,,,,49±3,-30±9,,,,,,,,,,50403020100-10-20

17、-30,對(duì)照組(N=128),觀察組(N=404),Lewis et al Circulation 2001 impress,第三天的血小板變化,×109/L,mean±SE,阿加曲班對(duì)抗凝作用的影響,,,,,,,,,,10080604020100,Lewis et al Circulation 2001 impress,應(yīng)用阿加曲班后的時(shí)間(小時(shí))觀察組N=250-536,,,,,,,0

18、 12 24 36 48 60 72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,平均APTT秒,HITTS患者應(yīng)用阿加曲班的結(jié)果,,,,,,,,10.80.60.40.20,Lewis et al Circulation 2001 impress,觀察天數(shù),,,,,0 10 20 30

19、 40,無(wú)事件比率,阿加曲班,N=144,對(duì)照組,46,P=0.014 Hazard ratio=0.57,95% CI=0.36-0.90,,,在有HIT危險(xiǎn)的患者中行PCI時(shí)阿加曲班劑量指南,開始的劑量350μg/kg推注3－5分鐘（在PCI開始前15分鐘）保持輸注25μg/kg/分鐘在滴注后10分鐘測(cè)ACT在10-15分鐘可達(dá)治療所需ACT值劑量調(diào)整若ACT450秒將輸注劑量減到15μg/kg/分鐘再調(diào)整劑量10分

20、鐘后測(cè)ACT以證實(shí)達(dá)到治療范圍,HIT/HITTS中阿加曲班效果概要,無(wú)并發(fā)癥的抗凝治療明顯改善死亡、截肢或新血栓形成的綜合臨床效果大出血發(fā)生率與歷史性對(duì)照相似無(wú)臨床意義的藥物相互作用,HIT患者或有HIT危險(xiǎn)的患者進(jìn)行PCI時(shí)應(yīng)用阿加曲班概要,無(wú)并發(fā)癥的抗凝治療可以達(dá)到滿意的手術(shù)結(jié)果和快速的手術(shù)成功可以達(dá)到PCI所需的足夠的抗凝作用迅速達(dá)到靶向ACT（一般在第一次推注后10分鐘達(dá)到）并在PCI過(guò)程中保持反復(fù)用藥耐受性好

21、大出血和嚴(yán)重的不良發(fā)應(yīng)少見無(wú)顱內(nèi)出血的報(bào)道,HIT的出血,,,,,,,,,,,,,20151050,HAT-2Lepirudin研究,Lewis et al Circulation 2001 impress,大出血率%,,17,6.9,13.4,ARG-911阿加曲班研究,HAT-1Lepirudin研究,Lepirudin (Refludan®),直接的凝血酶抑制劑由水蛭素抗凝部分重組靜脈推注迅速

22、抗凝半衰期短 (1.3 小時(shí))腎衰竭為禁忌癥抗凝效果用 aPTT 易于監(jiān)測(cè)(靶向范圍是正常值的 1.5-3.0 倍),Blood 1996;88(suppl):281,Lepirudin (Refludan®),被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HIT的直接凝血酶抑制劑德國(guó)試用了 200 例 HIT患者75% 至 81% 可獲得有效的抗凝與歷史對(duì)照相比，復(fù)合終點(diǎn)明顯減少 (死亡、截肢、新血栓并發(fā)癥)

23、 7 day 10% vs 23% 35 day 25% vs 52%,N,Danaparoid (Orgaran®),一種低分子量類肝素 抗凝的糖胺聚糖的混合物(硫酸肝素,硫酸皮膚素和硫酸軟骨素)有明顯的抗因子 Xa的 活性靜脈推注有快速的抗凝效果抗因子 Xa活性,半衰期長(zhǎng)(~25小時(shí))在體外與HIT抗體有交叉反應(yīng),但不一定發(fā)生血小

24、板減少或血栓形成,Blood 1996;88(Suppl 1):626aThromb Haemost 1993;70:554-561,P,HIT輔助療法,血漿分離術(shù)可減少HIT抗體濃度恢復(fù)缺乏的血漿抗凝因子阿司匹林/氯吡格雷/Gp2b3a 抑制物能抑制HIT抗體對(duì)血小板的激活,R,非免疫性 HAT的治療,若需要應(yīng)繼續(xù)使用肝素非免疫性 HAT患者沒有癥狀; 在繼續(xù)使用肝素過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)應(yīng)恢復(fù)正常沒有增加血栓形成的危

25、險(xiǎn),Note: It may sometimes be difficult to distinguish between immune HIT and non-immune HAT on clinical grounds alone,,10/00,medslides.com,46,HIT 可用和不可用的治療方法,藥物 可用不可用 評(píng)價(jià)華法林 x 華法林在沒有抗凝藥時(shí)能促使靜脈性的肢體壞疽

26、血小板 x輸血小板如火上加油, 腔靜脈濾器 x常常引起破壞性的腔、髂和下肢靜脈血栓形成LMWH xLMWH常與UFH交叉反應(yīng)安克洛酶 x不便應(yīng)用難以確定劑量Danaparoid x與UFH有 10-15% 交叉反應(yīng)

27、水蛭素 x考慮腎功和形成抗體血漿分離術(shù) x可除去來(lái)自血小板的微顆粒，不是標(biāo)準(zhǔn)的指征阿加曲班 xFDA 2000 .6.30批準(zhǔn),,,S,治療HIT的影響:并發(fā)癥的發(fā)生,,,,,,,,,,,14121086420,延誤應(yīng)用抗凝藥,患者數(shù),及時(shí)應(yīng)用抗凝藥,,,,,,無(wú)并發(fā)癥,,并發(fā)癥,治療HIT的影響:總的治療日期,,,,,,,,,,,12108642

28、0,延誤應(yīng)用抗凝藥,天數(shù),及時(shí)應(yīng)用抗凝藥,,6.56,11.5,治療HIT的影響:全部治療費(fèi)用,,,,,,,,,,＄25,000＄20,000＄15,000＄10,000＄5,000＄0,延誤應(yīng)用抗凝藥,及時(shí)應(yīng)用抗凝藥,,,,,,并發(fā)癥持續(xù)時(shí)間,藥物,輔助的/試驗(yàn)的,,,,治療的全部費(fèi)用=9131美元(±11702美元),轉(zhuǎn)用口服抗凝藥,所有直接凝血酶抑制劑包括阿加曲班可增加凝血酶原時(shí)間(PT) --

29、當(dāng)換用華法林時(shí)必須注意這點(diǎn)聯(lián)合應(yīng)用阿加曲班和華法林可產(chǎn)生聯(lián)合效應(yīng)影響INR值用阿加曲班和華法林同時(shí)治療時(shí)對(duì)華法林的作用機(jī)制不存在額外的影響(如因子Ⅹa活性)以前確定的INR和出血危險(xiǎn)之間的關(guān)系在聯(lián)合用藥時(shí)改變 --如INR4在聯(lián)合用藥時(shí)沒有單用華法林INR4相同的出血危險(xiǎn),換用華法林指南,起始的華法林治療應(yīng)用預(yù)期的華法林每日劑量而同時(shí)保持阿加曲班輸注,不應(yīng)該用負(fù)荷劑量華法林,每天測(cè)定INR,如果INR>4.0 停用阿

30、加曲班,4-6小時(shí)后重復(fù)做INR,如果INR≤4.0 繼續(xù)治療,若單用華法林INR在治療范圍內(nèi)繼續(xù)單用華法林治療,若單用華法林INR低于治療范圍恢復(fù)用阿加曲班,,,,,,,,,,,,,,阿加曲班輸注在≤2μg/kg/分鐘,單一治療的INR可由聯(lián)合治療的INR確定若阿加曲班劑量> 2μg/kg/分鐘,在測(cè)INR之前,暫時(shí)減少劑量為2μg/kg/分 4-6小時(shí),HIT的治療－第七屆ACCP抗血栓和溶栓治療循證指南,HIT的治療－