《肺鱗癌的治療進展》ppt課件

1、肺鱗癌治療進展,肺鱗癌的特點,發(fā)病率在下降，約占肺癌的30%；多與吸煙有關(guān)，中央型多見，倍增時間較長；早期及局部晚期者的治療與其他類型NSCLC相似；晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)治療仍是細胞毒性藥物；無較好的靶向治療手段，生存率較腺癌低；正致力于尋找驅(qū)動基因及靶向治療藥物；,內(nèi)容提要,一、細胞毒性藥物； 1、吉西他濱 2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇 3、S-1二、靶向藥物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法

2、替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、針對其他靶點的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）,內(nèi)容提要,一、細胞毒性藥物； 1、吉西他濱 2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇 3、S-1二、靶向藥物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、針對其他

3、靶點的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）,,,CP組 順鉑：75mg/m2 D1培美曲塞 ：500mg/d D1q3w, 最多6周期,CG組順鉑：75mg/m2 D1吉西他濱：1.25/m2 D1/8, q3w, 最多6周期,IIIB*與IV期NSCLCECOG PS 0-1既往未用化療,R,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,

4、JMDB：吉西他濱+順鉑VS培美曲塞+順鉑,,,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,療效：總?cè)巳篜FS、OS,,,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,療效：非鱗癌人群PFS、OS,,,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,PFS,OS,療效：鱗癌人群PFS、OS,,¾度毒

5、性 培美曲塞+順鉑（n=839） 吉西他濱+順鉑（n=830） P值,,白細胞減少 4.8% 7.6% 0.019中性粒細胞減少 15.1% 26.7% <0.001貧血

6、 5.6% 9.9% 0.001血小板減少 4.1% 12.7% <0.001,,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,毒

7、性：培美曲塞+順鉑更優(yōu),CP不劣于CG兩方案不良反應(yīng)能耐受；血液毒性及除嘔吐外的非血液毒性， CP優(yōu)于CG。腺癌和大細胞癌采用CP，OS有優(yōu)勢鱗癌采用GP，OS有優(yōu)勢趨勢第一次證明組織類型與化療方案有相關(guān)性,,,GV seagliotii. et al.J Clin Oncol,2008.,JMDB研究結(jié)論,,,S-1(40mg/m2 BID,D1-14)卡鉑 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡鉑

8、AUC 6 D1,,J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1+卡鉑(WJTOG3605,LETS),隨機因素 — 年齡 — 分期 — 性別 — 病理學(xué)分型,隨機分組,N=564IIIB/IV期一線治療,,,隨機1：1,,S-1+C(n=282) P+C(n=282) RR/HR,,OS 15.2m

9、 13.1m 0.956 (95%CI) 12.3-17.8m 11.7-14.9m 0.793-1.151 鱗癌OS 14.0m 10.55m 0.713

10、(95%CI) 11.4-16.7m 8.7-12.6m 0.476-1.068,,WJTOG3605研究：療效,J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1+C(n=279) P+C(n=279) P值,,白細胞減少 55.4% 5.4%

11、 86.0% 32.6% <0.001 <0.001中性粒細胞減少 58.3% 21.2% 89.6% 76.7% <0.001 <0.001貧血 86.7% 19.1% 82.4% 16.8% 0.165

12、 0.680血小板減少 87.4% 32.7% 63.1% 9.4% <0.001 <0.001中性減少性發(fā)熱 1.1% 1.1% 7.2% 7.2% <0.001 <0.001嘔吐 34.1% 1.

13、8% 23.7% 1.1% 0.007 0.837腹瀉 32.6% 3.2% 20.8% 1.1% 0.002 0.302感覺神經(jīng)異常 15.8% 0.4% 81.0% 2.9% <0.00

14、1 0.668脫發(fā) 9.3% 0.0% 76.7% 0.0% <0.001,WJTOG3605研究：毒性,J Clin Oncol,2010(5240-46),,,,所有 ¾度 所有 ¾度 所有 ¾度,

15、,,WJTOG3605研究：結(jié)論,J Clin Oncol,2010(5240-46)J Clin Oncol,2011(suppl ,abstr7552),S-1聯(lián)合卡鉑在鱗癌亞組獲得更長的生存。 S-1聯(lián)合卡鉑可作為一線 治療NSCLC選擇之一，應(yīng)進一步開展對鱗癌治療療效的研究。紫杉醇聯(lián)合卡鉑具有更高的中性粒細胞減少、脫發(fā)及神經(jīng)病變， 而S-1聯(lián)合卡鉑則血小板減少、嘔吐、腹瀉更常見。,,,nab-紫杉醇100

16、mg/m2 D1-3卡鉑 AUC 6 D1,紫杉醇200mg/m2 D1卡鉑 AUC 6 D1,,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),白蛋白結(jié)合紫杉醇（nab-P）+卡鉑,隨機因素 — 年齡 — 分期 — 部位 — 性別 — 病理學(xué)分型,隨機分組,N=1052IIIB/IV期一線治療,,,,nab-P+C P+C

17、 RR/HR P值,,鱗癌 n=229 n=221 ORR 41% 24% 1.680 <0.001 mPFS 5.6m

18、 5.7m 0.865 0.245 mOS 10.7m 9.5m 0.890 0.284非鱗癌 n=292 n=310 ORR

19、26% 25% 1.304 0.808 mPFS 6.9 6.5 0.933 0.532 mOS 13.1

20、13.0 0.950 0.611,,nab-紫杉醇+卡鉑：療效,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),nab-紫杉醇+卡鉑：毒性,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7592),nab-紫杉醇+卡鉑：結(jié)論,在鱗癌患者中nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑的客觀有效率較紫杉醇聯(lián)合卡鉑提高了67%,OS延長了1.2月在非鱗癌患者中na

21、b-紫杉醇聯(lián)合卡鉑OS與紫杉醇聯(lián)合卡鉑相似。不良反應(yīng)方面， nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑僅增加了貧血及血小板減少，而中性粒細胞減少、外周神經(jīng)感覺異常等方面的發(fā)生率明顯較低，顯示nab-紫杉醇聯(lián)合卡鉑有較好的安全性及耐受性。,內(nèi)容提要,一、細胞毒性藥物； 1、吉西他濱 2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇 3、S-1二、靶向藥物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumuma

22、b 5、Dasatinib 6、針對其他靶點的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）,基因異常 基因定位 鱗癌 腺癌,,P53 17p13.1 51%

23、36%PI3KCA擴增 3q26.3 33% 6%SOX2擴增 3q26.3- q27 23% 非常罕見FGFR1擴增 8p12

24、 22% 1%PTEN突變 10q23.3 10% 2%MET擴增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失

25、 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突變 12p12.1 6% 21%EGFR v Ⅲ突變 7p12 5%

26、 非常罕見,肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（一）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,,,,LKB1突變 19p13.3 5% 23%DDR2突變 1q23.3 4%

27、 1%Her2過表達 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突變 3q26.3 3% 3%BRAF突變 7p34

28、 2% 1-3%EGFR突變 7p12 <5% 10%-15%AKT1突變 14q32.32 1% 非常罕見

29、MET突變 7q31.1 1% 2%Her2突變 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突變 2p21， 2p23 1%

30、 2-7%,肺鱗癌與腺癌基因異常發(fā)生率對比（二）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,,,基因異常 基因定位 鱗癌 腺癌,腺癌EGFR突變發(fā)生率在西方國家為10%，亞洲人群達到50%，在不吸煙、女性、非粘液癌中更高。EGFR-TKI在突變腺癌患者療效肯

31、定。 鱗癌EGFR突變實際發(fā)生率不到3.6%。NCCN對鱗癌不常規(guī)推薦EGFR檢測。,EGFR-TKI(吉非替尼和厄洛替尼),,,鱗癌 腺癌 P值,,RR 27% 66% 0.000028 DCR 67%-70%

32、 92%-9% 0.000014 mPFS 3.0m 9.4m 0.0001,,Cancer Sci，2011，102 ( 5) ∶ 1032 － 1037．,吉非替尼治療EGFR突變肺非腺癌：一項Polled analysis,共15項研究，33例患者，其中27例為鱗癌，3例為腺鱗癌， 大細胞癌、多型細胞

33、癌、梭形細胞癌各1例。 21例（64%）具有敏感EGFR突變。,鱗癌患者的 EGFR 突變率很低，且沒有明確的預(yù)測意義,阿法替尼單藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析（A部分）,研究設(shè)計：III期臨床研究，主要終點PFS,入組條件：IIIB/IV期NSCLC接受一線化療以上接受特羅凱/易瑞沙治療,多靶點EGFR-TKI(阿法替尼),A部分,B部分,臨床受益患者 （PFS12周）,阿法替尼50mg，口服至

34、PD,阿法替尼+化療*,J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7558),,,*紫杉醇或研究者選定的方案,入組情況：總?cè)虢M患者：n=1154 鱗癌患者：n=91（8%） 可評價療效患者：77療效情況：CR：1 /77 PR：3 /77 SD：51/77

35、 PD:22/77生存情況：PFS:3.7月 PFS 3月：42/91 PFS 6月：13/91毒性情況：最常見3/4度毒性為腹瀉(13%)和皮疹(12%)。,多靶點EGFR-TKI(阿法替尼),J Clin Oncol,2012(suppl ,abstr7558),,結(jié)論：阿法替尼單藥治療難治性IIIB/IV期NSCLC的肺鱗癌顯示出可喜的療效，值得進一步研究。,阿法替尼單

36、藥治療晚期NSCLC的鱗癌亞組中期分析（A部分）,EGFR v Ⅲ,EGFR v Ⅲ是一種突變的EGFR剪切變異體，發(fā)生于胞外區(qū)2-7 外顯子。EGFR v Ⅲ的剪切變異，使EGFR獲得自身磷酸化的能力，在 無配體情況下激活其下游經(jīng)典的MAPK、ERK等通路，導(dǎo)致腫瘤 的發(fā)生發(fā)展。一項研究顯示，肺鱗癌中EGFR v Ⅲ突變發(fā)生率為5%，而在 腺癌中沒有發(fā)現(xiàn)其突變。,Proc Natl Acad USA.2006:10

37、3,7817-7822,,EGFR v Ⅲ突變小鼠肺癌用特羅凱、HKI-272和空白對照治療1周后的MRI影響,A、D：對照組治療1周后腫瘤增大；B、E：特羅凱治療1周后腫瘤縮小45%；C、F：HKI-272治療1周后腫瘤縮小88%,Proc Natl Acad USA.2006:103,7817-7822,針對EGFR v Ⅲ的基礎(chǔ)研究,IGF-1R,1.Nat Rev Cancer.2004;4:505-182.Int J

38、 Cancer.2003;107:873-7 3.Clin Cancer Res.2002;6:3669-75,IGF-1R（I型胰島素樣生長因子受體）是一種跨膜的酪氨酸蛋白受體，對細胞的分裂、分化和增殖具有重要的調(diào)控作用[1]。IGF-1R與其配體結(jié)合，通過啟動兩條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑——Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/AKT，促進有絲分裂和細胞生長[2] 。異常的IGF-1R信號可以在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)，并在肺鱗癌

39、中高表達，這條通路的改變提示預(yù)后差[3] 。,,,Corhot 1:PC(n=25),Cohort 1:PCF(n=48)(10mg/kg),,隨機分組,Ⅱ期研究N=151IIIB/IV期一線治療P: 紫杉醇200mg/m2C：卡鉑AUC6,,,隨機2:1,IGF-1R單抗(Figitumumab) —Ⅱ期研究,Corhot 2:PC(n=25),Cohort 2:PCF(n=53)(20mg/kg),PCF或F

40、(n=20),F(n=47)(20mg/kg),Cohort 3:PCF(n=30)(20mg/kg),,,,,,非腺癌（單臂）,PD,6程結(jié)束,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,IGF-1R單抗(Figitumumab) —Ⅱ期研究,,,J Clin Oncol.2009;27:2516-22,IGF-1R單抗(Figitumumab) —Ⅱ期研究

41、,,,,,PCF:PC+Figitumumab(20mg/kg)，q3w，最多6程,PC：紫杉醇200mg/m2卡鉑AUC6，q3w，最多6程,,J Clin Oncol,2010(7500s),隨機分組,N=820IIIB/IV期一線治療,,,隨機1:1,IGF-1R單抗(Figitumumab) —Ⅲ期研究,主要研究終點：OS,,,J Clin Oncol,2010(7500s),IGF-1R單抗(Figitumumab)

42、 —Ⅲ期研究,入組情況：預(yù)計入組820例，實際入組681例 (中位年齡62歲，鱗癌占86%, IV期占88%,吸煙占42%) 療效情況：聯(lián)合組OS為8.5月，單純化療組OS為10.3月，HR顯示更 有利于了單純化療組。故而終止研究。毒性情況：聯(lián)合組出現(xiàn)高血糖、咯血和脫水等嚴(yán)重副反應(yīng)，相對于 單純化療組，聯(lián)合組出現(xiàn)高的相關(guān)死亡(8例),Cancer Discovery.20

43、11,DDR2及DDR2抑制劑——Dasatinib,DDR2（盤狀結(jié)構(gòu)域受體2激酶）是受體酪氨酸蛋白激酶， 其配體為纖維型膠原，二者結(jié)合誘導(dǎo)的DDR2磷酸化可 上調(diào)MMP1的過表達。DDR2在體內(nèi)廣泛分布并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。近4%的鱗癌患者DDR2突變；DDR2突變的細胞生長可被 DDR2抑制劑達沙替尼抑制。在一項達沙替尼+厄洛替尼治療既往化療失敗的臨床研究中， 鱗癌患者例，其中1例部分緩解。在后續(xù)的基因分析中，

44、 研究者發(fā)現(xiàn)該患者攜帶DDR2而非EGFR突變，故認識其療效 與DDR2突變有關(guān),Cancer Discovery.2011,肺鱗癌其他可能的靶點,FGFR1(纖維母細胞生長因子受體)：約20%肺鱗癌發(fā)現(xiàn)FGFR1擴增PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：約3%肺鱗癌發(fā)生突變AKT1：肺鱗癌突變率1%-7%PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊馬替尼及抗PDGFR抗體SOX2（性別決定區(qū)域Y基因2盒）：約20%肺鱗癌可見SOX

45、2擴增,藥物 靶點 單藥/聯(lián)合 研究期別,,針對FGFR1 BGJ398 Pan FGFR 單藥 Ⅰ期 AZD4547 Pan F

46、GFR 單藥 Ⅰ期 E-3810 Pan FGFR,VEGRR 單藥 Ⅰ期 FP1039 FGF 單藥

47、 Ⅰ期 TK1256 FGFR,VEGRR,PDGFR 單藥 Ⅰ期針對DDR2Dasatinib BCR/ABL,SRC,c-Kit,DDR1-2 單藥 Ⅱ期 針對BRAF G5K2118436 BRAF

48、 單藥 Ⅱ期,,,目前正在進行的研究（一）,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,,針對PI3KCA PF-04691502 PI3K,mTOR 聯(lián)合 Ⅰ期 BKM120 PI3K

49、 單藥 Ⅱ期 針對AKT1 MK2206 Pan AKT 聯(lián)合 Ⅰ期針對MET Crizotinib MET,ALK 單藥

50、 Ⅰ期 聯(lián)合 Ⅱ期 XL184 MET,RET,VEGFR2 單藥 Ⅱ期 MetMab

51、 MET 聯(lián)合 III期,,,目前正在進行的研究（二）,藥物 靶點 單藥/聯(lián)合 研究期別,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,內(nèi)容提要,一、細胞毒性藥

52、物； 1、吉西他濱 2、白2蛋白結(jié)合紫杉醇 3、S-1二、靶向藥物 1、吉非替尼和厄洛替尼 2、阿法替尼 3、HKI-272 4、Figitumumab 5、Dasatinib 6、針對其他靶點的藥物三、肺鱗癌分子研究（2012ASCO）,SQ-MAP項目,紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心（MSKCC）的Paik等在前瞻性 收集的肺鱗癌樣本中開展突變譜分析，采用FISH、IHC、

53、 Sequenom MassARRAY技術(shù)分別檢測FGFR1、PTEN、PIK3CA 等分子變異，同時結(jié)合二代測序技術(shù)分析了80個癌基因 或抑癌基因的突變譜。在成功檢測的28個鱗癌樣本中，研究者發(fā)現(xiàn)60%的標(biāo)本中 存在可被靶向作用的分子變異。該項研究還在進行之中，并根據(jù)檢測結(jié)果已經(jīng)將患者分配 至FGFR1、PIK3CA抑制劑的臨床試驗中。SQ-MAP更成熟的數(shù)據(jù)及其后續(xù)臨床試驗結(jié)果將為肺鱗癌的 個體化分子靶向治

54、療模式建立提供首批資料。,TCGA項目,華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的戈文德（Govindand）等在計劃分析500例的 肺鱗癌項目中已經(jīng)入組300例，綜合采用基因組測序、轉(zhuǎn)錄組測序、 RNA測序、miRNA測序、基因表達譜分析、啟動子甲基化譜分析等 方法檢測了178例手術(shù)鱗癌標(biāo)本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超過30個基因組區(qū)域出現(xiàn)拷貝數(shù)改變，外顯子測序發(fā)現(xiàn) 13個基因顯著突變并存在表達水平升高，包括TP53、CDKN2A、PTEN、 KEAP

55、1及NFE2L2等?；虮磉_譜分析可將肺鱗癌分成典型（37%）、基底型（24%）、 分泌型（24%）和初始型（15%）等4個類型，每個類型均對應(yīng)有 特定的突變和拷貝數(shù)變異，該研究發(fā)現(xiàn)75%的肺鱗癌存在可靶向分子靶點?；诨蚪M學(xué)的 變異譜分析方法可進一步用于鱗癌的靶向藥物臨床試驗入組。,小結(jié),對肺鱗癌而言，化療仍是晚期肺鱗癌標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。到目前為止，還沒有一個III期臨床試驗顯示靶向治療對 肺鱗癌有益，相反，一些