癲癇診斷治療進(jìn)展

1、癲癇診斷與治療進(jìn)展,湘雅醫(yī)院 李國良,,癲癇發(fā)作分型,全身性發(fā)作,部分性發(fā)作,癲癇發(fā)作的國際分類(ICES)ILAE.1981,1.部分性發(fā)作（ Partial seizures ） 單純部分性 （ Simple partial seizures）

2、 運(yùn)動(dòng)性（motor） 感覺性（somatosensory） 意識障礙 植物神經(jīng)性（autonomic symptoms）

3、 精神性（psychic symptoms）放電起源 復(fù)雜部分性 （ Complex partial seizures ） 開始即有意識障礙 （可一開始就為自動(dòng)癥）

4、 開始為單純性 （可繼發(fā)為自動(dòng)癥） 部分性發(fā)作繼發(fā)性泛化 2.全面性發(fā)作（ Generalized seizures ） 強(qiáng)直--陣攣性發(fā)作（ Tonic-clonic）

5、 強(qiáng)直性（ Tonic） 陣攣性（ Clonic） 肌陣攣性（Myoclonic） 失神 （Absence）

6、 失張力（ Atonic） 3不能分類的發(fā)作,,,,,,癲癇發(fā)作分型,癲癇發(fā)作分型的金標(biāo)準(zhǔn)發(fā)作時(shí)的臨床表現(xiàn)發(fā)作間及發(fā)作時(shí)腦電圖,臨床癥狀和腦電圖變化表明起始于一側(cè)大腦還是雙側(cè)大腦,部分性發(fā)作定義,部分性發(fā)作(partial seizure)指第一個(gè)臨床癥狀和腦電圖變化表明起始于一側(cè)大腦半球局部神經(jīng)元,提示部分性

7、發(fā)作的癥狀,先兆(aura) ——單純部分性發(fā)作自動(dòng)癥——復(fù)雜部分性發(fā)作,有重要定位意義的特殊先兆,胃氣上升——顳葉癲癇咽喉緊縮感——島葉癲癇陽性感覺性癥狀（針刺感、觸電感） 陰性感覺性癥狀（麻木，身體部分不存在感）陰性視覺癥狀（盲點(diǎn)、偏盲、黑蒙） 陽性視覺癥狀（閃光、亮點(diǎn) ）運(yùn)動(dòng)癥狀（扭轉(zhuǎn)、發(fā)音等） ——額葉癲癇,,頂葉癲癇,,枕葉癲癇,自動(dòng)癥（automatisms）,飲食自動(dòng)癥：吮吸、咀嚼、舔唇、伸舌游動(dòng)

8、性自動(dòng)癥：無意識行走，甚至駕駛車輛姿勢自動(dòng)癥：病人瞪視不動(dòng)，然后機(jī)械重復(fù)原動(dòng)作，可表現(xiàn)為、搓手、撫面、解扣、摸索動(dòng)作語言自動(dòng)癥：重復(fù)語言,automatisms,,腦電圖——部分性發(fā)作,發(fā)作間：限局性相應(yīng)區(qū)發(fā)放發(fā)作期：限局性相應(yīng)區(qū)發(fā)放，范圍大于發(fā)　　　　　　作間，持續(xù)時(shí)間長，波形可能與發(fā)　　　　作間不同,發(fā)作間期EEG,localization-related epilepsies. Sharp waves, left te

9、mporo-occipital region. The sharp waves are, like any significant epileptiform discharges, followed by slowing and “disruption” of the background. The referential montage (right panel) confirms that the maximum is at T6,

10、 closely followed by O2.,,,,,Benign Epileptiform Discharges of Childhood,發(fā)作期EEG,Rhythmic theta activity maximal at the left sphenoidal electrode during a seizure in a patient with mesial temporal lobe epilepsy.,腦電圖——部分

11、性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作,發(fā)作間：限局性發(fā)放發(fā)作期：限局性發(fā)放迅速擴(kuò)散至兩側(cè)半球發(fā)放,,單純部分性發(fā)作與復(fù)雜部分性發(fā)作的唯一區(qū)別： 發(fā)作時(shí)有否意識障礙ILAE2001癲癇發(fā)作分類建議，部分性發(fā)作不再區(qū)分復(fù)雜性與簡單性,全身性發(fā)作,指第一個(gè)臨床癥狀和腦電圖變化表明起始于雙側(cè)大腦半球同時(shí)發(fā)放,tonic seizure,A tonic seizure manifesting with mild clinical sympt

12、oms occurs during marked paroxysmal fast activity. Turning of the head and symmetrical flattening of the EEG follow this.,肌陣攣發(fā)作Myoclonic Seizure and Polyspike Wave,Jerk,Jerk,Absence: 3 Hz Spike and Wave,,,Generalized Ab

13、sence (GA) vs. Complex partial (CP) seizures,,,,,新觀念（2009）：全面性癲癇,起源于分布于雙側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的某個(gè)點(diǎn)，并迅速向雙側(cè)半球擴(kuò)散雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)包括皮層和皮層下結(jié)構(gòu)，但并不一定包括整個(gè)皮層雖然單次發(fā)作可表現(xiàn)為局部性特征，但起源部位和側(cè)別在各次發(fā)作之間并非恒定 可以不對稱,新觀念（2009）：部分性癲癇,起源并局限于一側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)可以是局部或更廣泛的分布局灶性發(fā)作可起

14、源于皮層下結(jié)構(gòu)對每一種發(fā)作類型而言，每次發(fā)作的起始部位是恒定的，易于擴(kuò)散，可以累及對側(cè)皮層有些病例，不止存在一個(gè)網(wǎng)絡(luò)起源，可有多種發(fā)作類型，但每一種發(fā)作類型有其恒定的起源部位,全面性癲癇 (1)起源于雙側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的某個(gè)點(diǎn) (2)迅速向雙側(cè)半球擴(kuò)散 (3)這些點(diǎn)是不固定的,部分性癲癇(1)起源于一側(cè)半球網(wǎng)絡(luò)(2)可向雙側(cè)半球擴(kuò)散(3)這些點(diǎn)是固定的,2010年ILAE報(bào)告解讀：其所指的部分性癲癇與全面性癲癇無差異,,,

15、,全面性癲癇雙側(cè)半球網(wǎng)絡(luò),部分性癲癇一側(cè)半球網(wǎng)絡(luò),癲癇的藥物治療,什么時(shí)候以及怎樣開始抗癲癇藥物的治療是臨床醫(yī)生最為關(guān)心的問題 抗癲癇藥的服用通常是長期的，所以只有在經(jīng)過詳細(xì)檢查和充分考慮醫(yī)療條件和社會因素后才能決定是否用藥,單次發(fā)作的治療,3.5%的人群在一生中有1次發(fā)作；歐洲報(bào)道單次發(fā)作的年發(fā)病率為60/10萬。是否為發(fā)作？是否為首次發(fā)作？有無再次發(fā)作的危險(xiǎn)因素家族史、腦電圖異常、明確病因、睡眠中發(fā)作、以前有誘因的發(fā)

16、作和Todd麻痹都為復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。,單次發(fā)作的治療,肯定治療有結(jié)構(gòu)改變：腫瘤、感染無結(jié)構(gòu)改變：遺傳、腦電圖異常、首次為癲癇持續(xù)狀態(tài)、過去有原因的發(fā)作?？煽紤]治療無上述危險(xiǎn)因素、為無誘因的發(fā)作年齡在15-60之間從事危險(xiǎn)工作不需要治療： 年齡：60歲；腦電圖正常；兒童良性癲癇,用第一個(gè)抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者的比例47%,多藥治療獲得癲癇無發(fā)作的患者比例3%,用第三個(gè)抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者

17、的比例1%,用第二個(gè)抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者的比例13％,新診斷癲癇患者 (n = 470),不能獲得癲癇無發(fā)作的患者比例36%,Kwan P et al. New Engl J Med 2000; 342 (5): 314-319,LMT-2010-SS-12-0379,首次單藥治療的選擇對獲得癲癇無發(fā)作至關(guān)重要,中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南癲癇病分冊.人民衛(wèi)生出版社.2007：111,請珍惜初診患者第一次用藥的機(jī)會！,

18、LMT-2010-SS-12-0379,選對第一個(gè)抗癲癇藥物非常重要,首選治療藥物使患者獲得癲癇無發(fā)作的比例最高，替換第二、第三個(gè)單藥治療后，獲得的癲癇無發(fā)作大幅降低。因此，第一次抗癲癇治療失敗，有可能對以后的治療反應(yīng)也較差。,全面發(fā)作一線用藥,全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作 丙戊酸納 拉莫三嗪 妥泰,失神發(fā)作 丙戊酸鈉 乙琥胺 拉莫三嗪,,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel

19、 Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,肌陣攣 丙戊酸鈉 拉莫三嗪,,復(fù)雜部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪,,癥狀性部分性發(fā)作一線用藥,單純部分發(fā)作 卡馬西平 苯妥英 奧卡西平 拉莫三嗪,,Steven Ka

20、rceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,抗癲癇藥物選擇——藥物療效 傳統(tǒng)藥物之間療效無明顯差異,,抗癲癇藥物選擇——藥物療效 新型藥物與傳統(tǒng)藥物之間療效亦無明顯差異,拉莫三嗪vs

21、卡馬西平, 加巴噴丁, 苯妥英鈉 奧卡西平vs苯妥英鈉 , 卡馬西平, 丙戊酸鈉氨己烯酸vs卡馬西平加巴噴丁vs卡馬西平, 拉莫三嗪托吡酯vs卡馬西平, 丙戊酸鈉左乙拉西坦vs控釋型卡馬西平,,目前無確切證據(jù)證明治療部分或全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作以下新型藥物與傳統(tǒng)藥物之間有療效的差別,,COCHRANE圖書館,癲癇分型的意義：藥物會加重某些類型癲癇發(fā)作,失神發(fā)作—卡馬西平、苯妥因、氨己烯酸、 加巴噴丁易加重發(fā)作

22、 肌陣攣發(fā)作—卡馬西平、苯妥因、氨己烯酸、加巴噴丁易加重發(fā)作，拉莫三嗪也會可能加重發(fā)作,失神發(fā)作如時(shí)間較長且伴有自動(dòng)癥時(shí)常診斷為復(fù)雜部分性發(fā)作，EEG可有不對稱性慢波發(fā)放，如果用卡馬西平可能會加重青少年肌陣攣發(fā)作也容易誤診。EEG不典型或者正常，如按局灶性發(fā)作治療易加重癲癇,癲癇發(fā)作類型與抗癲癇藥物選用,新診斷的癲癇患者抗癲癇藥物的選擇,40,Kwan P, Brodie MJ. Neurology 2003; 60 (sup

23、pl 4): S2-S12,由于一線抗癲癇藥物之間沒有明顯的療效差別，對于新診斷的癲癇患者在療效肯定的前提下應(yīng)首先考慮： 藥物的耐受性及長期用藥的安全性。,41,新型抗癲癇藥物的治療譜,Martin J et al., Epileptic Disord 2003;5(Suppl 1):S65-72,+:有效； ?+:可能有效； 0;無效； -:惡化； ?:未知,臨床改善

24、快速 持續(xù)療效 廣譜 不加重癲癇,新型抗癲癇藥物療效比較,FBM – + + +GBP + + – –LTG + + + –OXC + + – +TGB

25、 – + – –TPM – + + +VGB + – – –ZNS – + + +LEV + + + +,B.J. Steinhoff. Acta Neurol Scand, 2003(107):87-95,,與傳統(tǒng)藥

26、物相比，新型抗癲癇藥物療效相當(dāng)，安全性更好廣譜的新型抗癲癇藥物：LEV，LTG，TPM，ZNS，F(xiàn)BM,新藥劑量調(diào)節(jié)速度,需要減慢調(diào)節(jié)速度避免不良事件發(fā)生：LTG,TPM,TGB新型抗癲癇藥物給藥頻率和調(diào)節(jié)速度,Tomson T, J Neurol(2004)251:1043-1049,*起始劑量即可達(dá)到有效劑量； #聯(lián)合用藥時(shí)根據(jù)添加的藥物調(diào)節(jié)速度可能不同,新AEDs伴有的嚴(yán)重及非嚴(yán)重的不良事件,＊主要見于兒童,主

27、要指南的最新趨勢（ NICE）,盡量單藥治療，聯(lián)合用藥引起新的關(guān)注 第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行）在下列情況下可考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達(dá)到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性后，認(rèn)為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）,NICE (Issue Date : March 2004),單藥,第二次單藥,合并兩個(gè)AEDs,繼續(xù)換用其他AED單藥治療,,,專家對特發(fā)性全面性癲癇的診

28、治意見,,,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,,,專家對部分性癲癇的診治意見,單藥,第二次單藥,2 AEDs,繼續(xù)換用其他AED單藥治療,,,,,開始手術(shù)的評估,,,Karceski S, et al. Epilepsy Behav. 2001;2:A1-A50.,,用第一個(gè)抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者的比例47%,多藥治療獲得癲癇無發(fā)作的患者比例3%,用第三個(gè)

29、抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者的比例1%,用第二個(gè)抗癲癇藥物單藥治療獲得癲癇無發(fā)作患者的比例13％,新診斷癲癇患者 (n = 470),不能獲得癲癇無發(fā)作的患者比例36%,Kwan P et al. New Engl J Med 2000; 342 (5): 314-319,LMT-2010-SS-12-0379,但單藥治療對癲癇無發(fā)作并不高,抗癲癇藥物聯(lián)合應(yīng)用引起新的關(guān)注,單藥治療失敗時(shí)，添加而非替換治療，是一種可行且合理

30、的方案。尤其是當(dāng)?shù)谝环NAED使癲癇發(fā)作有所改善，但療效又不滿意，且具有良好的耐受性時(shí)，合用第二種AED有助于改善治療指數(shù)。研究表明，在總給藥劑量相當(dāng)?shù)那闆r下，單藥治療和聯(lián)合用藥的劑量相關(guān)性毒副作用相似。,聯(lián)合用藥的時(shí)機(jī),對新診斷的癲癇患者進(jìn)行藥物治療時(shí)，首選仍要考慮單藥但是對于有多種發(fā)作類型、首診即可明確診斷的耐藥性癲癇(如Lennox—Gastaut綜合征、West綜合征、Rasmussen綜合征等)，可能在就診初始時(shí)，就應(yīng)啟動(dòng)

31、聯(lián)合治療的方案。若單藥治療有效，但加量至最大耐受劑量發(fā)作仍未控制癲癇發(fā)作時(shí)，或存在與劑量相關(guān)的、無法耐受的不良反應(yīng)時(shí)，也應(yīng)考慮聯(lián)合用藥 對癥狀性、部分性癲癇發(fā)作，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥或啟動(dòng)手術(shù)評估程序若二次單藥治療無效后，對特發(fā)性全面性發(fā)作癲癇綜合征患者，如發(fā)作次數(shù)少，可試用第三種單藥，如發(fā)作頻繁，應(yīng)啟動(dòng)聯(lián)合用藥,聯(lián)合用藥方案－根據(jù)作用機(jī)制進(jìn)行選擇,調(diào)節(jié)鈉通道γ-氨基丁酸調(diào)節(jié)劑興奮性氨基酸拮抗劑鈣通道阻滯作用,Mechanism

32、of Action of AEDs,Sodium channel blockadePhenytoins, Carbamazepine, valproic acid, felbamate, lamotrigine, topiramate, oxcarbazepine, zonisamideCalcium channel blockadeValproic acid, lamotrigine, topiramate, oxcarbaze

33、pine, zonisamide, levetiracetamGlutamate antagonismDiazepam, gabapentin, topiramateGABA potentiationDiazepam, phenobarbital, valproic acide, felbamate, topiramate, tiagabine, zonisamideCarbonic anhydrase inhibition

34、Topiramate, zonisamide,新藥作用機(jī)制,Charles L.P. et al., CNS Drugs 2003:17(6):405-421,不同聯(lián)合用藥方案產(chǎn)生的可能后果（基礎(chǔ)研究）,,Adapted from Czuczwar S, Vll Eilat Conference, May 9-13, 2004 and Luszczki et al, Epilepsia 47: 10-20, 2006,57,不宜搭配的聯(lián)

35、合用藥,化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理相似的藥 例如： 苯巴比妥＋撲癇酮藥物間相互作用大的藥 例如：苯妥英鈉＋卡馬西平（均為肝酶誘導(dǎo)劑）毒副反應(yīng)相同或可能產(chǎn)生特殊反應(yīng)的藥 例如：苯巴比妥＋氯硝安定（加重嗜睡）,合理聯(lián)合用藥,最好搭配 較好搭配 不好的搭配 VPA+ESM CBZ+VPA PHT+CBZ “全部”+VGB CBZ+PB

36、 VBA+PB “全部”+LTG PHT+VPA “全部”+TPM PHT+PB “全部”+GBP “全部”包括：CBZ，PHT，VPA，PB,,,,國外文獻(xiàn)認(rèn)為丙戊酸鈉與拉莫三嗪對單藥治療無效的癲癇效果最好,61,,報(bào)道“有效的”聯(lián)合用藥,藥物 發(fā)作類型 參考文獻(xiàn)VPA+ESM 失

37、神 Rowan et al, 1983VPA+CBZ 部分 Brodie and Mumford, 1999VPA+LTG 多種 Brodie , 1997; Pisani , 1999CBZ+ VGB 部分 Brodie and Mumford, 1999 LTG+VGB 部分 Stolarek

38、et al, 1994VGB+TGB 部分 Leach and Brodie, 1994TPM+LTG 部分 Stephen et al, 1998,,傳統(tǒng)抗癲癇藥合用時(shí)血藥濃度變化,添加藥現(xiàn)用藥 苯巴比妥 苯妥英 卡馬西平 丙戊酸苯巴比妥 — ↑↓ ↑↓

39、 ↑苯妥英 ↑↓ — ↓ ↑卡馬西平 ↓ ↓ — ↑丙戊酸 ↓ ↓ ↓ —,,,,,傳統(tǒng)抗癲癇藥對新型抗癲癇藥血清劑量的影響,*No effects on

40、 gabapentin or levetiracetam.Adapted from French JA, et al. Epilepsia. 2000;41(suppl 8):S30-S36.,新型抗癲癇藥對傳統(tǒng)抗癲癇藥血清劑量的影響,Adapted from French JA, et al. Epilepsia. 2000;41(suppl 8):S30-S36.,根據(jù)AED藥代動(dòng)力學(xué)特征合理搭配,Ai: auto-induct

41、ion; CBZ-E: carbamazepine-epoxide;,Adapted from P.N.Patsalos/pharmacology &Therapeutics 85(2000)77-85,,抗癲癇藥物之間相互影響,,13. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general featur

42、es and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurology. 2003, 2: 347-56.,注: “↓↑”表示血漿濃度上升或下降；“↓”表示血漿濃度輕度下降；“↓↓”表示血漿濃度明顯下降；“↑↑”表示血漿濃度明顯上升； “－”表示無影響,,原用藥,加用藥,,肝酶誘導(dǎo)劑:苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、撲癇酮肝酶抑制劑:丙戊酸鈉 聯(lián)合用藥或從合用方案中撤除其

43、一藥物可以引起錯(cuò)綜復(fù)雜的血藥濃度的變化,聯(lián)合用藥,一線：卡馬西平拉莫三嗪丙戊酸左乙拉西坦托吡酯,,Steven Karceski, Martha Morrell, Daniel Carpenter.The Expert Consensus Guideline Series Treatment of Epilepsy. Epilepsy Behavior 2, A1-A50(2001).,一線：丙戊酸卡馬西平左乙拉西坦

44、拉莫三嗪奧卡西平苯妥英,一線：拉莫三嗪卡馬西平左乙拉西坦托吡酯丙戊酸苯妥英,,成功的聯(lián)合用藥（ 6- 30%單藥失敗者有效）,2 AEDs673 AEDs 24 AEDs 1合計(jì)70,,至少在前一年無發(fā)作,Brodie MJ et al. Epilepsia 2009; (suppl 11): 411-2,69,合理的多藥物使用,抗癲癇藥物加非癲癇藥物的使用：丙戊酸+心得安：減少震顫不同機(jī)制抗癲癇藥物

45、合用：機(jī)制相同的藥物合用不能提高治療效果藥物動(dòng)力學(xué)的互補(bǔ)：丙戊酸可以提高卡馬西平代謝產(chǎn)物濃度；丙戊酸和乙琥胺合用可以提高肌陣攣療效減少不良反應(yīng)：丙戊酸增加體重、而托吡脂減少體重,傳統(tǒng)AEDs對認(rèn)知功能的影響,L Brunbech, A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-604《癡呆診療學(xué)》,抗癲癇藥物與認(rèn)知功能,,1 Aikia M et al. Epilepsy Res 1992;11(3):199-203

46、2 L Brunbech, A Sabers。Drugs 2002;62(4)：593-604,新型AEDs與認(rèn)知功能,抗癲癇藥物與認(rèn)知功能,,抗癲癇藥對認(rèn)知功能的影響*,*Jorge Asconape. Oxcarbazepine:the rationale and evidence for first-line use in epilepsy. 24th International Epilepsy Congress.,,謝