dic診斷與治療研究進(jìn)展

1、DIC診斷與治療研究進(jìn)展,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院血液科 宋善俊,一、 關(guān)于發(fā)病機(jī)制,（一）強(qiáng)調(diào)TF（TFIⅦ）在DIC發(fā)病中的主導(dǎo)作用,1、人體多種組織富含TF。2、多種血細(xì)胞可合成或表達(dá)TF，特別是的單核細(xì)胞。3、病態(tài)條件下，人體多種組織、細(xì)胞可異常表達(dá)TF（腫瘤細(xì)胞、紅細(xì)胞膜磷脂）。4、多種外源性物質(zhì)具有TF樣作用。5、TF通過雙重途徑激活凝血過程。6、炎性因子的致病作用。,TF，%,圖3 NF-kB decoy 對(duì)HUV

2、EC膜表面TF表達(dá)的作用,,TF U/ 1×106細(xì)胞,,,PBMC,U937,對(duì)照組(rhIL-6 100ng/L 0h),rhIL-6 100ng/L(4h),+rhIL-6 MoAb10ug/L (4h),圖1. rhIL-6增強(qiáng)PMBCs和U937細(xì)胞的PCA與對(duì)照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01,,,PBMCs對(duì)照組,rhIL-6 100ng/L 24h,rhIL-6100

3、ng/L +rhIL-6MoAb 10ug/L24h,圖1 rhIL-6對(duì)PBMCs TF含量的影響與對(duì)照組比較*P<0.01，與IL-6組比較ΔP<0.01,（二）血小板活化在DIC發(fā)生中的作用,1、血小板聚集。2、TXA2生成，血管收縮。3、PF-3生成，凝血加速。4、ADP、5-HT生成，血小板聚集加速。5、活化血小板激活Ⅻ、Ⅺ、啟動(dòng)內(nèi)源性凝血過程,（三） DIC發(fā)病中的兩個(gè)關(guān)鍵物

4、 ---凝血酶和纖溶酶,1、凝血酶 （見圖1）,凝血酶原,凝血酶,因子Ⅻ激活,滅活抗凝血酶—Ⅲ,纖維蛋白原,血小板聚集,纖維蛋白原,,因子Ⅹ激活,因子Ⅴ活性增加,因子ⅩⅢ激活,不穩(wěn)定纖維蛋白,穩(wěn)定纖維蛋白（絞鏈）,,凝 血 酶,,,,,,,,,,,,,2、纖溶酶,降解纖維蛋白（原）。激活—降解多種凝血因子 血栓形成及出血。FDP形成----血小板功能抑制，血管通透性增加，休克。,二、診斷標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)于臨床分期分型,,2019年

5、全國第七屆血栓與止血會(huì)議標(biāo)準(zhǔn),（一）     診斷標(biāo)準(zhǔn),一般診斷標(biāo)準(zhǔn),1、存在易于引起DIC基礎(chǔ)疾病，如感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、大型手術(shù)及創(chuàng)傷等。 2、有下列兩項(xiàng)以上臨床表現(xiàn)。,（1）多發(fā)性出血傾向。（2）不易以原發(fā)病解釋的微循環(huán)衰竭或休克。（3）多發(fā)性微血管栓塞癥狀、體征，如皮膚、 皮下、粘膜栓塞壞死及早期出現(xiàn)的腎、肺、 腦等臟器功能不全。（4）抗凝治療有效。,3、實(shí)驗(yàn)室檢

6、查符合下列標(biāo)準(zhǔn)： 同時(shí)有以下三項(xiàng)以上異常。 ①血小板低于100×109/L或進(jìn)行性下降；②纖維蛋白原＜1.5g/L或呈進(jìn)行性下降，或＞4.0g/L；③3P試驗(yàn)陽性或FDP＞20mg/L或D－D二聚體水平升高（陽性）；④凝血酶原時(shí)間縮短或延長3秒以上或呈動(dòng)態(tài)性變化或APTT延長10秒以上；⑤疑難或其他特殊患者，可考慮行抗凝血酶、因子Ⅷ：C及凝血，纖溶、血小板活化分子標(biāo)記物測(cè)定。,肝病合并DIC的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn),1、血小板＜

7、50×109/L或有兩項(xiàng)以上血小板活化產(chǎn)物升高（β-TG，PF4，TXB2，GMP-140）。 2、纖維蛋白原＜1.0g/L。 3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％。 4、凝血酶原時(shí)間延長5s以上或呈動(dòng)態(tài)性變化。 5、3P試驗(yàn)陽性或血漿FDP＞60mg／L或 D-二聚體水平升高。,白血病并發(fā)DIC實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。,1、血小板＜50×109/L或呈進(jìn)行性下降或血小板活化、代謝產(chǎn)物水平增高。2、血漿纖維蛋白原含

8、量＜1.8g/L。3、血漿因子Ⅷ:C活性＜50％。 4、凝血酶原時(shí)間延長5s以上或呈動(dòng)態(tài)性變化。 5、3P試驗(yàn)陽性或血漿FDP＞60mg／L或 D－二聚體水平升高。,基層醫(yī)院DIC實(shí)驗(yàn)室診斷參考標(biāo)準(zhǔn)。,同時(shí)有下列三項(xiàng)以上異常：1、血小板＜100×109/L或呈進(jìn)行性下降。2、血漿纖維蛋白原含量＜1.5g/L，或進(jìn)行性下降。3、3P試驗(yàn)陽性或血漿FDP＞20mg/L。4、凝血酶原時(shí)間縮短或延長3s以上或呈動(dòng)態(tài)

9、性變化。5、外周血破碎紅細(xì)胞比例＞10%。6、血沉低于10mm/h。,按病理過程分型 1、血栓形成為主型 2、纖溶過程為主型 兩者特征見表1。,（二）分型,表1 血栓形成為主型與纖溶過程為主型DIC主要特點(diǎn),類別 血栓形成為主型 纖溶過程為主型,病 因 多見于感染型IDC 多

10、見于腫瘤型DIC發(fā)病時(shí)期 DIC早、中期 DIC后期臨床特征 皮膚、粘膜壞死脫落 多發(fā)或遲發(fā)性出血為主 休克、臟器功能衰竭為主 治療原則 抗凝、血小板及凝血因子補(bǔ)充 抗纖溶治療,,,,按臨床經(jīng)過分型,1、急性型2、慢性型,表2 急性型與慢性型DIC的不同特點(diǎn),急性型

11、 慢性型,基礎(chǔ)疾病 感染、手術(shù)、創(chuàng)傷、病理產(chǎn)科、 腫瘤、變態(tài)反應(yīng)、妊娠過程 醫(yī)源性因素 臨床表現(xiàn) 微循環(huán)障礙、臟器功能衰竭嚴(yán) 以輕、中出血為主要表現(xiàn)， 重、多見，早期較輕，中后期 可無微循環(huán)障礙及臟器功 嚴(yán)重而廣泛

12、 能衰竭病程 7日以內(nèi) 14日以上實(shí)驗(yàn)檢查 多屬失代償型 多屬代償型或超代償型治療及療效 綜合療法、單獨(dú)抗凝治療可加  抗凝與抗纖溶聯(lián)合治療 重出血 有效轉(zhuǎn)歸 較兇險(xiǎn)

13、 多數(shù)可糾正,,,,（三）臨床分期,1、臨床前期（前DIC） 2、早期（高凝期） 3、中期（低凝期） 4、晚期（纖溶亢進(jìn)期）,臨床前期（前DIC） DIC臨床前期亦稱前DIC (Pre DIC)。是指在DIC基礎(chǔ)疾病存在的前提下，體內(nèi)與凝血、纖溶過程有關(guān)各系統(tǒng)或血液流變學(xué)方面等發(fā)生了一系列病理變化，但尚未出現(xiàn)典型DIC臨床癥狀及體征，或尚未達(dá)到DIC確診標(biāo)準(zhǔn)的一種亞臨床狀態(tài)。,1、TMWecla等發(fā)現(xiàn)：Pre D

14、IC時(shí)，TM明顯升高，與正常對(duì)照及僅有DIC基礎(chǔ)疾病而無DIC發(fā)生傾向者比較有顯著性差異，提示其對(duì)Pre DIC診斷可能有重要意義。,2、t-PA及PAI-1二者均產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞，Koike-K等發(fā)現(xiàn)，t-PA/PAI-1復(fù)合物是診斷Pre DIC的敏感指標(biāo)之一。,3、F1+2 F1+2是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早釋出的肽片斷，它的存在標(biāo)志著凝血活酶已經(jīng)形成，凝血酶原的激活已經(jīng)啟動(dòng)。Suzuki等的研究表明，在Pre D

15、IC患者，F(xiàn)1+2明顯升高，Yamamoto等也證實(shí)，約97% Pre DIC患者血中F1+2升高。,4、FPA FPA是纖維蛋白原在凝血酶的降解作用下，釋放的第一個(gè)肽片段，可視為纖維蛋白即將形成的早期標(biāo)志。Yamamoto等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者血FPA顯著升高 ，對(duì)其診斷有重要意義。同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)血液病研究所首創(chuàng)用高效液相層析法定量檢測(cè)尿FPA，發(fā)現(xiàn)其不但對(duì)DIC診斷及病情預(yù)測(cè)有重要意義，而且對(duì)Pre DIC的確定也極有價(jià)值。

16、,5、SFMC 纖維蛋白原在凝血酶作用下釋出FPA及肽B(FPB)，形成纖維蛋白單體，單體即可與FDP結(jié)合，形成SFMC，SFMC是凝血及纖溶激活的重要標(biāo)志物。Okajima-k等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者血漿SFMC顯著高于非DIC組，但低于DIC組(P＜0.01)，Brodbuka等亦證實(shí)SFMC在Pre-DIC的診斷方面極有價(jià)值，其陽性率為87%，敏感性為97%，特異性達(dá)83%，陽性結(jié)果預(yù)測(cè)有效性為87%。,6、TF及TFPI

17、 Sbsmura等學(xué)者研究揭示，Pre DIC時(shí)TF顯著升高(P＜0.01)，但TFPI水平變化不大，故TF/TFPI值增大。,7、TAT TAT是凝血酶按1∶1比例與抗凝血酶(Ⅲ)結(jié)合形成的復(fù)合物。是凝血酶生成的早期分子標(biāo)志物。其對(duì)Pre DIC的診斷陽性率為95～98%，敏感性為88%，特異性63%。Hiyoyama報(bào)導(dǎo)Pre DIC患者血漿TAT水平顯著高于非DIC組(P＜0.01)。有的學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，在非白血病性Pre

18、DIC組，TAT水平更高，認(rèn)為對(duì)非白血病性Pre DIC，TAT更有診斷價(jià)值。,8、D-二聚體 D-二聚體為交聯(lián)纖維蛋白的特異性降解產(chǎn)物，在Pre-DIC的診斷上具有較大價(jià)值。其陽性率57%，陽性預(yù)測(cè)率96%，特異性97%。,9、PIC 纖溶酶形成后，小部分與纖維蛋白結(jié)合發(fā)揮其纖維蛋白降解作用，多數(shù)則與α2-PI結(jié)合形成PIC而被滅活。國外許多學(xué)者認(rèn)為，PIC是診斷Pre DIC的重要指標(biāo)。Wada等發(fā)現(xiàn)，Pre DIC患者P

19、IC水平明顯高于非DIC組。,前DIC診斷參考標(biāo)準(zhǔn) 2019年全國第六屆血栓與止血會(huì)議制定的前DIC診斷標(biāo)準(zhǔn) 1、存在易致DIC 的疾病基礎(chǔ)。 2、 有下列1項(xiàng)以上臨床表現(xiàn) ① 皮膚、粘膜栓塞，灶性缺血性壞 死及潰瘍形成等。 ② 原發(fā)病的微循環(huán)障礙，如皮膚蒼白、濕冷及紫紺等。 ③ 不明原因的肺、腎、腦等輕度或可逆性臟器功能障礙。 ④ 抗凝治療有效。 3、有下列3項(xiàng)以上實(shí)

20、驗(yàn)異常 ① 正常操作條件下，采集血標(biāo)本易凝固，或PT縮短3s以上，APTT 縮短3s以上。 ② 血漿血小板活化分子標(biāo)志物含量增加，如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140。 ③ 凝血激活分子標(biāo)志物含量增加：F1+2、TAT、FPA、SFMC。 ④抗凝活性降低：AT-Ⅲ活性降低，PC活性降低。 ⑤ 血管內(nèi)皮細(xì)胞分子標(biāo)志物升高：ET-1，TM。,日本厚生省DIC研究專家委員會(huì)制定的前DIC診

21、斷標(biāo)準(zhǔn),1、TF活性增加。2、SFMC陽性。3、FPA升高。4、TAT升高5、纖維蛋白（原）溶解產(chǎn)物β15-42升高。 6、纖溶酶或纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物升高。7、D-二聚體升高。,8、AT-Ⅲ降低。9、數(shù)日內(nèi)血小板或纖維蛋白原急劇下降或FDP驟升。10、應(yīng)用肝素后，上列1～9項(xiàng)改善或轉(zhuǎn)為正常。11、血栓彈力圖顯示高凝狀態(tài)（r、k值縮短，ma增大）。12、APTT縮短。,三、關(guān)于DIC治療,（一）治療原則,（二

22、）肝素抗凝問題,1、適應(yīng)癥與禁忌癥 2、低分子量肝素(low molecular weight heparin,LMWH) LMWH為一組由標(biāo)準(zhǔn)肝素裂解或分離出的低分子碎片，各廠家產(chǎn)品分子量不一，但均在3000～6000之間。由于其具有某些藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)，近年已廣泛應(yīng)用于臨床，并有取代標(biāo)準(zhǔn)肝素之勢(shì)。,（1）藥理學(xué)特點(diǎn) 與標(biāo)準(zhǔn)肝素相比，LMWH有以下藥理學(xué)特點(diǎn)： ① 抗因子Ⅹa作用更強(qiáng)，其抗因子Ⅹa與抗凝血酶活性

23、之比例為4:1，而標(biāo)準(zhǔn)肝素為1:1。一般認(rèn)為抗因子Ⅹa活性，與其抗血栓形成之能力密切相關(guān)；而抗凝血酶活性則與用藥后的出血并發(fā)癥有關(guān)； ② LMWH去除了部分與血小板結(jié)合之部位，因此用藥后誘發(fā)血小板減少及功能障礙者相對(duì)少見； ③ 用量較小，對(duì)AT-Ⅲ的依賴性較低，且不誘發(fā)ATⅢ水平下降，此點(diǎn)在DIC治療中特別具有重要意義；,皮下注射吸收率高達(dá)90%，(標(biāo)準(zhǔn)肝素＜50%)，抗因子Ⅹa作用可持續(xù)24小時(shí)(標(biāo)準(zhǔn)肝素0.

24、68小時(shí))，每日皮下注射一次即可滿足抗凝治療需要，用藥方便；促內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA作用強(qiáng)，促纖溶活性高于標(biāo)準(zhǔn)肝素，此對(duì)早、中期DIC治療有利；⑥ 與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力較弱，誘發(fā)HITT者較標(biāo)準(zhǔn)肝素少；與魚精蛋白結(jié)合速度較快，且結(jié)合后仍保持其抗因子Ⅹa之活性；尚未見引起骨質(zhì)疏松之報(bào)道。,（2）適應(yīng)癥及禁忌證 基本同標(biāo)準(zhǔn)肝素但,尺度可適當(dāng)放寬。（3）用法： ① 預(yù)防 每日50～100 IU/kg，一次或分二次皮下注射，療程5～1

25、0天或更長。由于用藥方便，在DIC預(yù)防中更為常用。但有限的資料尚未顯示其療效優(yōu)勢(shì)； ② 治療 每日200 IU/kg，分兩次皮下注射，用藥間隔時(shí)間8～12小時(shí)，療程5～8天。筆者以法安明治療DIC68例，有效率86.4%，療效略高于標(biāo)準(zhǔn)肝素(P＞0.05)。（4）血液學(xué)監(jiān)護(hù),（三）AT治療,藥用AT目前主要來自血漿濃縮物及基因重組制劑等。DIC時(shí)用量為首劑40～80 IU/kg·d，靜脈注射，以后逐日遞減，以維持AT-

26、Ⅲ活性至80～160%為度。由于AT-血中半壽期長達(dá)50小時(shí)以上，因此一般每日用藥一次即已足夠。療程5～7天。,（四）APC治療,日本學(xué)者Okajima以APC 6 mg/d，靜脈靜注，用于三例肝素治療無效之DIC患者，取得了滿意療效。 APC由人血清提純，用量300～3000 IU/kg，靜脈滴注，每日1～2次。,（五）水蛭素,目前使用者主要為基因重組水蛭素 (r-Hirudin)。本制劑為強(qiáng)力凝血酶抑制劑。其作用不依賴AT-

27、Ⅲ；抗原性弱，少有過敏反應(yīng)；不與血小板結(jié)合，極少導(dǎo)致血小板減少；生物學(xué)穩(wěn)定性好，不受體內(nèi)其他因素影響；以原型從腎臟排出、毒性低等是其優(yōu)點(diǎn)。,水蛭素主要用于急性DIC，特別是其早期，或用于血栓形成為主型之DIC患者。用法：0.005 mg/kg·h，持續(xù)靜脈滴注，療程4～8日。,（六）其他抗凝新藥,1、DX 90650 為特異性因子Ⅹa抑制物，動(dòng)物試驗(yàn)表明，對(duì)內(nèi)毒素誘發(fā)DIC有防治作用。參考劑量，10～100 μg/kg口服