2018.5.4抗心律失常藥物治療進(jìn)展

1、抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展,云南省第一人民醫(yī)院心內(nèi)科 云南省心律失常診治研究中心 國家衛(wèi)計委心律失常介入培訓(xùn)基地,張 進(jìn),內(nèi)容簡介,一、抗心律失常藥物目前現(xiàn)狀及挑戰(zhàn),二、抗心律失常藥物發(fā)展歷史及目前分類,三、常見AAD再評價,四、新型AAD評價,五、總結(jié)新型AAD特點及未來發(fā)展模式,一、抗心律失常藥物：現(xiàn)狀與挑戰(zhàn),1、藥物仍然是各種心律失常的一線治療。2、目前的AADs除β受體阻滯劑外，沒有

2、十分理想的藥物，其共同特性是：多離子通道阻滯劑，抗心律失常和致心律失常作用并存(獲得性長QT致TdP) 。3、CAST驗之后，III類抗心律失常藥物地位不斷提升。,一、抗心律失常藥物：現(xiàn)狀與挑戰(zhàn),4、藥物能夠治標(biāo)（改善電生理特性、抑制心律失常），但不治本。5、非抗心律失常藥物的療效意外驚人，如ACEI、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物能夠有效減少房顫、降低猝死、降低總死亡率。,二、心律失常藥物治療歷史漫長而艱辛,二、抗心律失常藥物分

3、類,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅰa類奎尼?。?Quinidine ）再評價：目前地位：由于奎尼丁較在大劑量時能夠阻止Ito電流，減少2相折返，因而在治療Brugada綜合癥、短QT綜合癥、惡性早期復(fù)極綜合癥的惡性心律失常得到了廣泛國際認(rèn)可現(xiàn)狀：奎尼丁的嚴(yán)重短缺使其成為孤兒藥物（orphan drug），被以色列及荷蘭科學(xué)家稱為目前“全球范圍內(nèi)的重大醫(yī)療風(fēng)險”。 Viskin S, Wilde AA

4、. J AM COLL Cardiol，2013,61:2383-2387,缺藥形勢十分嚴(yán)峻,綠色代表有奎尼丁提供，紅色代表無奎尼丁提供，黃色代表限制提供，白色代表無數(shù)據(jù)反饋,Ⅰa 類AAD再評價：,普魯卡因胺用于室上性和室性心律失常的治療，也用于預(yù)激綜合征房顫合并快速心率，或鑒別不清的寬QRS心動過速。 在歐美國家至今還是一線藥物，但在我國無藥供應(yīng)。,三、抗心律失常藥物再評價,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅰc類氟卡尼（Flec

5、ainide）再評價： 適應(yīng)癥1：在歐美國家，是不伴有器質(zhì)性心臟病的心房顫動的一線用藥（first line)。其轉(zhuǎn)復(fù)陣發(fā)性房顫的效率遠(yuǎn)高于目前臨床常用的胺碘酮。 我國現(xiàn)狀：CAST試驗以來該藥從來未被引進(jìn)中國或者在國內(nèi)生產(chǎn)。,Ⅰc類氟卡尼（Flecainide）再評價：,適應(yīng)癥2：Brugada綜合癥藥物激發(fā)實驗的經(jīng)典用藥，對該病的診斷及鑒別診斷極具價值。適應(yīng)癥3：短QT綜合癥及β受體阻滯劑無效、反復(fù)發(fā)作暈厥的多CPVT(

6、兒茶酚胺敏感的多型性室速)，被國際專家推薦為IIa類適應(yīng)癥。,三、抗心律失常藥物再評價,我國現(xiàn)有的Ⅰc類藥,Ⅰc類藥我國現(xiàn)常用者為普羅帕酮、莫雷西嗪?？捎糜谑疑闲浴⑹倚孕穆墒С?。由于明顯的負(fù)性肌力作用，負(fù)性傳導(dǎo)作用，促心律失常作用，在心肌缺血和心功能不全時耐受性下降，在伴有器質(zhì)性心臟病的室性心律失常的治療中應(yīng)慎用,三、抗心律失常藥物再評價,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅱ類抗心律失常藥物－β受體阻滯劑再評價： β阻滯劑可降低室顫的發(fā)生率

7、。 所有指南和專家共識幾乎一致地認(rèn)可β阻滯劑在治療心律失常中地地位。 在室性心律失常風(fēng)暴中，β阻滯劑的效果十分顯著。 控制房顫心室率為Ⅰ類適應(yīng)癥。 聯(lián)合抗心律失常治療時，十分推薦β阻滯劑聯(lián)合胺碘酮。 可以作為抗心律失常藥物治療的基石。,納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不同亞型的選擇,納多洛爾是一種長效非選擇性β受體阻滯劑。藥物半衰期20-24小時，其長效性使患者順應(yīng)性顯著提高。納多洛爾除具有抗交感作用外，還呈現(xiàn)使用依賴性抑制峰鈉

8、電流和提高膜穩(wěn)定性。普萘洛爾獨特的阻滯晚鈉電流，顯著縮短QTc。,三、抗心律失常藥物再評價,納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不同亞型的選擇,2013年HRS\EHRA\APHRS推薦有長QT綜合癥患者首選長效非選擇性β受體阻滯劑（除非有哮喘），如納多洛爾和緩釋的普萘洛爾。美托洛爾不應(yīng)該作為有癥狀的LQT1和LQT2型患者的首選藥物。,三、抗心律失常藥物再評價,納多洛爾和普萘洛爾在LQTS不同亞型的選擇,對于LQT2， 長效β受體阻滯劑納多

9、洛爾是降低死亡風(fēng)險最有效的β受體阻滯劑。對于發(fā)生過心臟事件的LQTS患者，緩釋普萘洛爾是最有效的藥物。,三、抗心律失常藥物再評價,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅲ類抗心律失常藥－胺碘酮抗心律失常作用明確，廣泛應(yīng)用于室性及室上性心律失常心血管副作用相對少，心臟外副作用較大。近年來胺碘酮關(guān)注的熱點主要為：－房顫治療－圍手術(shù)期房顫防治:減少持續(xù)性房顫消融術(shù)中的消融量，縮短手術(shù)時間。－不良反應(yīng)監(jiān)測室性心律失常

10、治療方面新的文獻(xiàn)較少,胺碘酮可能的不合理用藥情況：用于控制房早、竇性心動過速。靜脈應(yīng)用胺碘酮的患者直接予以靜脈維持量，而未應(yīng)用負(fù)荷量?；颊卟皇窃谪?fù)荷量即刻開始應(yīng)用維持量，而延遲應(yīng)用維持量。首劑負(fù)荷劑量較小。,三、抗心律失常藥物再評價,胺碘酮使用注意事項,ECG改變：QT間期延長并可能出現(xiàn)U波，此證明了它的藥理作用而非毒性反應(yīng)副作用：可達(dá)龍含碘，可能使甲狀腺功能的發(fā)生改變，注意使用最小維持量以避免或使不良反應(yīng)降至最小。盡量采

11、用滴注以避免發(fā)生靜脈炎。靜脈用藥只能加入5%葡萄糖液，且不得與其它制劑混合一般負(fù)荷量為二周內(nèi)10克，但中國人的體重小，因此也可二周內(nèi)7克。,,三、抗心律失常藥物再評價,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅲ類抗心律失常藥－伊布利特（ Ibutilide ）評價 1、1996年4月FDA批準(zhǔn)用于新近（0-90天）發(fā)生的持續(xù)性房顫和房撲的快速復(fù)律。2、目前許多國家已經(jīng)廣泛用于房顫和房撲的快速復(fù)律，

12、我國2004年正式上市。3、許多臨床試驗證實其在房顫和房撲復(fù)律中的有效性和安全性。,,三、抗心律失常藥物再評價,2、伊布利特輔助房顫射頻消融術(shù)的治療，可以提高手術(shù)成功 率，有效防止復(fù)發(fā)。,1、伊布利特安全高效地轉(zhuǎn)復(fù)新發(fā)的房撲、房顫。,3、伊布利特對射頻消融術(shù)中、術(shù)后房性心動過速療效獨特。,4、伊布利特與胺碘酮合用可提高房撲、房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率，且 并未增加致心律失常風(fēng)險。,Ⅲ類抗心律失常藥－伊布利特適應(yīng)癥,

13、影響轉(zhuǎn)復(fù)的因素、Tdp危險因素識別,影響轉(zhuǎn)復(fù)的因素：用藥前心律失常的持續(xù)時間及患者左房直徑。Tdp危險因素識別：低鉀、低鎂、利尿；器質(zhì)性心臟病（心衰、心梗）、高齡、女性。,三、抗心律失常藥物再評價,三、抗心律失常藥物再評價,Ⅲ類抗心律失常藥－決奈達(dá)隆(dronedarone)評價①2009年3月美國FDA批準(zhǔn)用于AF治療②在AF復(fù)律上與安慰劑相似 ③歐洲(ESC)和美國(ACCF/AHA/HRS)指南推薦用于AF復(fù)律后維持竇律

14、④DIONYSOS試驗： dronedarone與amiodarone頭對頭對比維持竇律不及amiodarone(58% vs 37%),決奈達(dá)隆限用于陣發(fā)性和持續(xù)性房顫病人轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律后,當(dāng)病人心律為房顫時，不應(yīng)使用。不能用于永久性房顫、心衰和左心室收縮功能障礙的病人如果房顫復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮停藥如果過去使用胺碘酮或其他抗心律失常藥發(fā)生過肝、肺損害，不應(yīng)使用決奈達(dá)隆應(yīng)用過程中應(yīng)定期監(jiān)測肺、肝臟功能和心律，開始使用數(shù)周內(nèi)更應(yīng)密切監(jiān)

15、測肝功能,三、抗心律失常藥物再評價,EMA關(guān)于限制使用決奈達(dá)隆的意見,四、新型AAD評價,1、新型Ⅲ類抗心律失常藥-伐諾司林,伐諾司林（vanoxerine） 具有Ikr通道、L型鈣離子通道、鈉離子通道多通道阻滯作用，心臟內(nèi)外毒副作用小。2015年COR-ART研究證實：伐諾司林單次口服可有效轉(zhuǎn)復(fù)小于7天的房撲和房顫，藥物具有良好的安全性。2016年RESTORE SR研究證實：400mg伐諾司林單次口服可有效轉(zhuǎn)復(fù)小于7天的房撲和房

16、顫，有結(jié)構(gòu)性心臟病患者發(fā)生惡性心律失常的風(fēng)險增加。,2、新型Ⅲ類抗心律失常藥-尼非卡蘭,尼非卡蘭（nifekalant）為單純Ikr阻滯劑，不影響竇性心律及心功能，副作用小。起效快，代謝快。為廣譜抗心律失常藥物，在致命性心律失常的治療上和胺碘酮形成互補(bǔ)。2014年CFDA批準(zhǔn)上市。,日本及歐美心肺復(fù)蘇指南對尼非卡蘭的3個首選,持續(xù)性室速：血液動力學(xué)不穩(wěn)定室速行直流電復(fù)律無效時；血液動力學(xué)穩(wěn)定室速用于終止發(fā)作；ICD植入患者電風(fēng)暴時。

17、多型室速、室顫、無脈 型室速：直流電復(fù)律無效時；反復(fù)發(fā)作者用于終止發(fā)作。房撲用于恢復(fù)竇性心律時。,尼非卡蘭的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為QT延長,有的會發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室速。凡有持續(xù)性、難以糾正的心衰，低鉀血癥，有Tdp發(fā)生史，明確的LQTS者，妊娠或者哺乳期都應(yīng)該禁止使用。,心房選擇性多通道阻滯劑，作用主要靶點為Ikur，也阻滯Ito、Ina，阻滯Ikr、Iks的作用很弱。 它有靜脈和口服制劑，都在接受臨床試驗， FDA已批準(zhǔn)靜脈

18、制劑用于房顫的轉(zhuǎn)復(fù)。,3.心房選擇性離子通道阻滯劑-維納卡蘭(Vernakalant),維納卡蘭轉(zhuǎn)復(fù)房顫的有效性和安全性 ①糾治新發(fā)AF(<7天)，有效轉(zhuǎn)復(fù)率61%vs安慰 5%(p<0.0001)，轉(zhuǎn)復(fù)時間在8min左右 ②最常見的不良反應(yīng)有味覺異常、打噴嚏、感覺異常、惡心、 低血壓，都不影響用藥 ③ 口服Vernakalant有效地維持竇律，但需等待3期臨床試驗的結(jié)果 ⑤室律失常治療尚無臨床資料，按理是無

19、效的,4、選擇性晚鈉電流抑制劑- GS-458967,晚鈉電流在心室復(fù)極中的作用,“棘形”峰鈉電流后出現(xiàn)的微弱的、持續(xù)的鈉內(nèi)流即晚鈉電流INaL參與了心室復(fù)極全過程。晚鈉電流INaL的特點是持續(xù)時間較長（數(shù)百毫秒），電流幅度較?。ú怀^峰鈉電流峰值的1％），因此，影響因素多、穩(wěn)定性差。,病理性心肌中INaL異常升高是惡性心律失常的重要離子基礎(chǔ),病理性心肌中的INaL（C）較正常心?。ˋ）明顯增加, 復(fù)極時間（D）較正常心?。ˋ）明顯延長

20、。增加的INaL導(dǎo)致了鈉內(nèi)流的增加和鈉鈣交換體(NCX)活性的增強(qiáng),結(jié)果引起鈣超載（C,紅圓點）。導(dǎo)致了早后除極、遲后除極及惡性心律失常,GS-458967在室性心律失常治療中的獨特優(yōu)勢,GS-458967對心室肌INaL產(chǎn)生抑制作用的半有效濃度（IC50）比抑制峰鈉電流的IC50低100倍，因此治療濃度下， GS-458967只影響心室肌的INaL，而不影響峰鈉電流，不影響心室肌除極速度和幅度，不會造成傳導(dǎo)緩慢和折返激動的形成。GS

21、-458967有效的抑制實驗性室性心律失常發(fā)生，而不會發(fā)生致心律失常作用。,Heart Rhythm. 2013;10(7):1036-43,Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. 2017;10:e004331,2.非選擇性晚鈉電流抑制劑-雷諾嗪(Ranolazine),①Ranolazine批準(zhǔn)用于慢性心絞痛治療。 ②抑制心房的峰鈉電流（INa）和心室晚鈉

22、電流（ INaL ）：治療濃度下（ 1-10µmol/L ) ， Ranolazine抑制心房INa和心室肌的INaL的IC50比抑制心室肌峰鈉電流的IC50低40倍), 因此， Ranolazine在治療濃度下，具有選擇性的抗房性和室性心律失常作用。,臨床研究結(jié)果：治療濃度下（ 1000mg Bid/天）不阻斷快心室肌細(xì)胞的峰鈉電流也不延長或輕度延長動作電位時程，其致室性心律失常的風(fēng)險顯著降低。在MERLIN-TIMI

23、36研究中，雷諾嗪能夠顯著抑制6560例急性非ST段抬高型心肌梗死患者室速（大于8次）及陣發(fā)性房顫的發(fā)生頻率。 Circulation.2007 116(15):1647-52.；Europace. 2015 17(1):32-7。 RAFFAELLO   study證實：雷諾嗪 500-mg 或者750 mg bid 能夠減少持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)復(fù)后的復(fù)發(fā)。Heart Rhythm.2015

24、 May;12(5):872-8.HARMONY trial證實：雷諾嗪 750 mg bid 聯(lián)合225mg決奈達(dá)龍 bid，能夠減少陣發(fā)性房顫 43% 的負(fù)荷。 Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:1048-1056.,NSTEMI-ACS患者應(yīng)用雷諾嗪750mg-1000mg Bid，明顯降低VT發(fā)生率(p<0.001),(Circulation 2007:11

25、6:1674-1652),HARMONY trial,3.起搏電流(If)抑制劑-Ivabradine,電生理作用： If為過極化激活的非選擇性陽離子內(nèi)向電流，分布于心臟(SNA、AVN)， 由HCN基因家族編碼，Ivabradine是If阻滯劑。,Ivabradine和β受體阻滯劑作用示意圖,臨床應(yīng)用 ①批準(zhǔn)用于正常竇律>70次/分的穩(wěn)定性心絞痛(歐洲)。 ②SHIFT研究證實： Ivabradine可用于竇性心

26、率大于75次/分伴有心功能II-III級的慢性心衰患者，可與β阻滯劑聯(lián)用，或用于β阻滯劑禁用者。 ③用于不適當(dāng)?shù)母]速，可與β阻滯劑聯(lián)用，或用于β阻滯劑禁用者， 作用強(qiáng)度是劑量和心率依賴。,4.硝酸鹽衍生物-Nicorandil（尼可地爾）,電生理作用 ①Nicorandil作為有機(jī)硝酸鹽，它是NO的供體，激活鳥苷 酸環(huán)化酶，增加細(xì)胞cGMP，擴(kuò)張血管平滑肌，緩解 心絞痛。 ②激活心肌細(xì)胞ATP敏感性K通道，增加鉀外流，縮

27、短QT 間期，用于 LQTS (先天或獲得性)引起的促心律失常。,臨床應(yīng)用 ①現(xiàn)FDA批準(zhǔn)用于穩(wěn)定性心絞痛 10-20mg Bid， 頭痛者5mg Bid 遞減。 ②用于LQTS 促心律失常僅個例報告。,5. A1受體激動劑-腺苷和替卡地松（ Tecadenoson ）,電生理作用①激活A(yù)1受體，中止PSVT。 ②非選擇性A1受體激動劑腺苷激活血管平滑肌A2a、A2b、A3受體亞型，引起血

28、管擴(kuò)張、血壓下降， 產(chǎn)生潮紅(18%)、呼吸困難(12%)、胸痛(7%)。③選擇性A1受體激動劑替卡地松選擇性激活A(yù)1受體，較少引起低血壓及負(fù)性肌力不良反應(yīng)。,臨床應(yīng)用 ①快速中止陣發(fā)性室上速。 ②替卡地松-TEMPEST實驗（3期臨床試驗），多中心安慰劑對照，室上速轉(zhuǎn)復(fù)率90.3%(安慰劑6.7%)，潮紅4%、呼吸困難2.6%、胸痛3%。 Circulation. 2005;111:3202-3

29、208. ③AF心率控制已完成二期臨床試驗，提示可用于短期心率控制。,替卡地松的有效性和安全性分析）,五、新型AAD特點及未來發(fā)展模式,1.目前批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的新藥不多，新藥對心房選擇作用大于心室，抗室性律心律失常藥物還需探索。2.孤兒藥物（奎尼丁、氟卡尼）的生產(chǎn)和使用任重而道遠(yuǎn)。3.長效非選擇性β受體阻滯劑對降低LQTc死亡率具有重要意義。4.Ibutilide有一定的誘發(fā)TdP發(fā)生率，對心功能不全、心肌缺血者耐受性差

30、，應(yīng)用前景有限。決奈達(dá)隆還不能用于重癥心衰，維納卡蘭只推薦靜脈用藥，雷諾嗪還沒完成抗心律失常的臨床研究。,五、新型AAD特點及未來發(fā)展模式,(1)多通道阻滯劑，如dronedarone，Ibutilide, vanoxerine , nifekalant (2)心房選擇性離子通道阻滯劑，如vernakalant(3)起搏電流(If)抑制劑，Ivabradine(4)病理性電流(INaL)抑制劑GS458967,Ranolazine

31、。臨床作為抗心絞痛的藥物，但具抗心律失常作用。(5)腺苷A1受體激動劑：如Tecadenoson(6)ATP敏感鉀通道開放劑，如Nicorandil,新型AAD分類,五、心律失常藥物治療未來模式的發(fā)展,作用復(fù)雜的AAD,作用于心房的AAD,聯(lián)合治療,胺碘酮決奈達(dá)隆vanoxerine , nifekalant,心房選擇性阻滯劑Vernakalant，GS458967，Ranolazine， Ivabradine,β-