慢性疼痛藥物治療進(jìn)展

1、慢性疼痛藥物治療新進(jìn)展,樊碧發(fā),什么是疼痛？,An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真實(shí)的或潛在的組織損傷導(dǎo)致的，并被個(gè)體記憶、經(jīng)驗(yàn)和情感修正的不愉快

2、感覺和情感經(jīng)歷。誰(shuí)疼誰(shuí)知道—疼痛受個(gè)體經(jīng)驗(yàn)的影響高度主觀性，導(dǎo)致治療不夠,慢性疼痛：病程和病理復(fù)雜，常有解剖和神經(jīng)通路改變。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，通常＞6-3-1個(gè)月（不絕對(duì)），有時(shí)終生存在。“超出了預(yù)想的時(shí)間范圍”，即可界定為慢性疼痛。,慢性疼痛？,慢性病疼痛機(jī)制復(fù)雜,“無(wú)痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的治療是個(gè)長(zhǎng)期艱巨的任務(wù)。急性疼痛的機(jī)制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是神經(jīng)病理性疼痛的研究尚在起步階段。,5,?非甾體類抗炎藥和激素

3、類藥物的作用位點(diǎn)在傷害性刺激損傷的外周區(qū)域；? 經(jīng)皮電刺激對(duì)有髓神經(jīng)纖維有作用；?交感神經(jīng)阻滯可以阻斷交感神經(jīng)的疼痛傳導(dǎo)；?脊髓丘腦側(cè)束是硬膜外激素和麻醉藥的作用部位；?丘腦是阿片類藥物的作用靶位。?心理治療干擾對(duì)疼痛的理解則在大腦皮質(zhì)水平。?三環(huán)類藥物和其它抗抑郁藥物在于影響下傳到脊髓后根的下行傳導(dǎo)束，且它們也作用于脊髓后根神經(jīng)節(jié),慢性疼痛的治療,慢性疼痛的治療,阿片類藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和聯(lián)合激動(dòng)藥與小劑量

4、拮抗藥/激動(dòng)拮抗藥糾正其副作用是主要的關(guān)注點(diǎn)。對(duì)COX-2的中樞機(jī)制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥的中樞機(jī)制，抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林的鈣通道抑制作用在疼痛中的應(yīng)用價(jià)值，以及α2腎上腺素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的研究也是關(guān)注的重點(diǎn)。,NSAIDs藥物,8,NSAIDs在疼痛治療中的應(yīng)用,分類： －根據(jù)作用的受體分為COX1和COX2抑制劑 －根據(jù)理化性質(zhì)分為酸類和非酸類 －根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類、丙酸類、烯

5、酸類、昔康類、昔布類等 －根據(jù)作用時(shí)間和強(qiáng)度可分為如高強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)間、低強(qiáng)度短時(shí)間等通過(guò)抑制環(huán)氧化酶，導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾增高，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎、解熱作用。,NSAIDs的分類和代表藥物,NSAIDs,花生四烯酸,前列腺素,,環(huán)氧化酶(COX),（兩種COX異構(gòu)體）,COX-1結(jié)構(gòu)酶存在于多種組織人體正常成分誘導(dǎo)產(chǎn)物PGE2等可保護(hù)胃粘膜,COX-2誘導(dǎo)酶存在于炎癥部位炎癥誘導(dǎo)產(chǎn)生誘導(dǎo)產(chǎn)物PG導(dǎo)致炎癥介

6、質(zhì)釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥,,,,,NSAIDs在疼痛治療中的應(yīng)用,酸性非甾類消炎藥的共同特征 －pka 3.5-5.5 －血漿蛋白結(jié)合率高 95%-99.7% －解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng) －消化道毒性和心血管潛在風(fēng)險(xiǎn)沒有封頂效應(yīng) 故臨床上不能同時(shí)使用兩種非甾類消炎藥，也不能超過(guò)規(guī)定劑量使用藥物非酸類NSAIDs包括對(duì)乙酰氨基酚和萘丁美酮等,,,,,,,,劑量依賴的毒性不能耐受、消化不良胃腸出血潰

7、瘍、出血/穿孔,上消化道,腎,液體潴留、浮腫、高血壓腎功能不全/衰竭–急性/慢性心衰,抗血小板作用,,,血管性水腫,支氣管痙攣,促使血液丟失,高致敏性,NSAIDs的副作用,,,NSAIDs的胃腸毒性,每年在美國(guó)由于NSAIDs引起的胃腸并發(fā)癥住院>100,000估計(jì)引起 15,000～16,500 死亡 每年在英國(guó)18,000例上消化道急癥住院直接與NSAIDs使用有關(guān)(總數(shù)的30%)估計(jì)引起 2,500患者死亡,

8、,NSAIDs的血栓、心血管副反應(yīng),出現(xiàn)不良事件的患者數(shù),心血管相關(guān)死亡事件的危害比（95%可信區(qū)間）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,2.06,,,,,,3,,,,,,,,,,,,5,4,,,,,,6,,,,,酮洛芬,,吡羅昔康,,吲哚美辛,,萘普生,,布洛芬,,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al.

9、 2005. Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn),2005年的一項(xiàng)基于人群的對(duì)照研究選取了1975～2003年間454名斯堪的那維亞口腔癌患者以及性別、年齡相匹配的454名對(duì)照受試者,心血管相關(guān)死亡事件數(shù),,,,,NSAIDs與CV/GI風(fēng)險(xiǎn),FDA要求所有處方類NSAIDs的說(shuō)明書加以“黑框警示”，告知患者此類藥有潛在的發(fā)生CV和嚴(yán)重的、甚至危及生命的GI出血風(fēng)險(xiǎn)FDA要求廠家修改所有

10、非處方類NSAIDs的說(shuō)明書，增加有潛在CV和GI風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)容FDA要求修訂NSAIDs的用藥指南，應(yīng)告知患者此類藥物存在嚴(yán)重的潛在的CV/GI風(fēng)險(xiǎn)這些藥包括我們常用的扶他林、芬必得、西樂葆等,,阿片類藥物,18,阿片治療的原則,在非癌痛治療中使用日益廣泛。在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長(zhǎng)時(shí)間作用的藥物。在疼痛治療中無(wú)封頂效應(yīng)。對(duì)呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、頭暈也易發(fā)生耐受。除便秘外無(wú)長(zhǎng)時(shí)間全身臟器或癥狀性

11、副作用。無(wú)論種族、性別、年齡，阿片藥的效應(yīng)類似。,理想的阿片類藥物,μ受體高選擇性，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用給藥方式無(wú)創(chuàng), 方便起效快，用藥間隔時(shí)間長(zhǎng)峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定代謝完全，代謝產(chǎn)物無(wú)毒副作用不良反應(yīng)少，程度輕,使用阿片類藥物的關(guān)注點(diǎn),一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴留特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷，睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡變異,使用阿片后的耐受,長(zhǎng)期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高的疼痛高敏，停藥后阿片依

12、賴增加。內(nèi)在化過(guò)程比較強(qiáng)的芬太尼較之嗎啡不易產(chǎn)生耐受。疼痛耐受與年齡有關(guān)。,阿片藥物和睡眠呼吸暫停,阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停。阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對(duì)睡眠呼吸暫停有協(xié)同作用。中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠間隙<7.5次呼吸，潮氣量<200-300ml。,阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機(jī)制和治療,嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū)（Area postrema ）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上方。

13、化學(xué)觸發(fā)帶包括了5-HT3、 5-HT4、阿片受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5-HT3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦干化學(xué)感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng)途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。,抗嘔吐藥的作用部位作用在皮層：大麻類和苯甲二氮卓類作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類、丁酰苯類、 5-HT3拮抗藥、苯甲酰胺類作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)： 5-HT3拮

14、抗藥、甲氧氯普胺（大劑量）,抗嘔吐藥的分類吩噻嗪類：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯類：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺類：甲氧氯普胺皮質(zhì)激素類：地塞米松、倍他米松抗膽堿類：東莨菪堿5-HT3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊　阿扎司瓊、多拉斯瓊（Dolasetron）抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪(Hydroxyzine),抗嘔吐藥受體親合力,,治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐,選擇抗嘔吐藥

15、物及給藥時(shí)間，如果一類藥物無(wú)效就應(yīng)換用另一類藥物。 5-HT3受體抑制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防PONV最有效且副作用小的藥物。臨床治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到24小時(shí)有效和完全的無(wú)惡心嘔吐，不需要臨時(shí)使用解救藥物。,阿片藥物導(dǎo)致的便秘,便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常飲食下排便次數(shù)3天，糞便干結(jié)，排便困難甚至導(dǎo)致腹脹、腹痛等癥狀。胃腸道有豐富的阿片受體分布，外周因素是導(dǎo)致便秘的主要原因，鞘內(nèi)給予阿片類藥物便秘發(fā)生較少、較輕。,透皮芬太尼導(dǎo)致的便

16、秘發(fā)生率低,透皮芬太尼脂溶性高，分子量小，易透過(guò)皮膚屏障，在真皮層和皮下吸收入血，生物利用度達(dá)92%。透皮芬太尼因藥物無(wú)胃腸道和肝臟首過(guò)，芬太尼在胃腸道濃度與腦脊液相仿，其導(dǎo)致便秘作用低于口服速釋或控緩釋嗎啡或羥考酮或氫嗎啡酮。芬太尼高血漿蛋白結(jié)合率保證了藥物在血液中濃度穩(wěn)定，發(fā)揮長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)痛作用。,阿片藥物導(dǎo)致的便秘,口服強(qiáng)阿片類藥物+納絡(luò)酮或去甲納曲酮已在臨床用于減低強(qiáng)阿片的胃腸道副作用，如羥考酮與納絡(luò)酮以5：1比例制成的合劑可明

17、顯減低便秘的發(fā)生,抗抑郁、抗驚厥藥物,32,抗抑郁藥,抗驚厥藥,三環(huán)類抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的地位仍未確定。慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%)，但無(wú)抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用?？挂钟羲幹委熉蕴弁葱鑿男┝块_始以防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于抗抑郁效應(yīng)的呈現(xiàn)。,抗抑郁藥、抗驚厥藥,抗抑郁藥與曲馬多或阿片類藥物合用必須從低劑量開始,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的5HT綜合癥

18、和其他副作用。抗抑郁藥杜洛克辛對(duì)糖尿病和帶狀皰疹后遺痛也有確定的療效?？贵@厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對(duì)神經(jīng)病理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效。,臨床值得關(guān)注的藥物,牛痘疫苗接種家兔皮膚炎性提取物前列地爾氟比洛芬酯草烏甲素羥考酮,35,慢性疼痛藥物治療的思考,36,對(duì)慢性疼痛的認(rèn)識(shí),慢性疼痛是一種疾病病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮，是產(chǎn)生疼痛的主要原因。疼痛信號(hào)通過(guò)脊髓傳導(dǎo)通路到

19、達(dá)腦干和大腦。外周或中樞神經(jīng)損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致非正常疼痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞的增加。長(zhǎng)期的信號(hào)傳遞激活NMDA受體并導(dǎo)致P物質(zhì)等釋放，造成一系列不良后果。,對(duì)慢性疼痛的認(rèn)識(shí),長(zhǎng)期的疼痛信號(hào)傳遞激活NMDA受體，造成一系列的不良后果神經(jīng)重塑神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂痛覺過(guò)敏痛覺異常拮抗阿片受體,對(duì)慢性疼痛治療的認(rèn)識(shí),疼痛治療是疾病治療的重要組成部分。治療疼痛的目的是最大限度的止痛、最小的副作用和提高

20、生活質(zhì)量。規(guī)范的疼痛治療對(duì)于軀體感覺功能并沒有影響。全面的疼痛治療有助于延長(zhǎng)患者的壽命。慢性疼痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛。,對(duì)慢性疼痛治療的認(rèn)識(shí),研究模式從單一治療到多模式治療。從癥狀治療到機(jī)制治療，即認(rèn)為只有在機(jī)理上產(chǎn)生突破并衍生出新的治療方法才能取得治療的真正進(jìn)步。WHO三階梯治療的擴(kuò)展，微創(chuàng)介入貫穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。,三階梯鎮(zhèn)痛方案,阿片類藥物

21、 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型+ NSAIDs+ 輔助用藥,WHO 三階梯的更新,,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,對(duì)慢性疼痛治療的認(rèn)識(shí),從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注副作用。副作用高危人群的確定和分層。區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分別采用控緩釋藥物和速釋藥物。聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛。,對(duì)慢性疼痛治療的認(rèn)識(shí),倡導(dǎo)平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展。單一的藥物

22、和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少。聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補(bǔ)方法治療疼痛、通過(guò)不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時(shí)因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少。不同時(shí)使用兩種阿片類藥物，也不同時(shí)使用兩種非甾類抗炎鎮(zhèn)痛藥。,衛(wèi)生部醫(yī)政司《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》,,,,,,,聯(lián)合鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì),鎮(zhèn)痛機(jī)制互補(bǔ)，協(xié)同作用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果減少各鎮(zhèn)痛藥用量減少各藥物的副作用,阿片類曲馬多,NSAIDs對(duì)乙酰氨基

23、酚神經(jīng)阻滯劑,協(xié)同作用,,,超前鎮(zhèn)痛,多模式鎮(zhèn)痛,氫嗎啡酮推拉式滲透泵,48,OROS氫嗎啡酮Push Pull? Osmotic Pump（推拉式滲透泵）,water,丁丙諾啡貼劑,50,51,52,53,54,電離子透入療法PCA貼劑 IONSYS,急性疼痛管理的未來(lái),IONSYS作用機(jī)制(電離子透入療法),,2024/1/27,56,第四章,PCA貼劑的特點(diǎn),第一個(gè)病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑按需供藥 可置于上臂和前胸部位10分

24、鐘連續(xù)給藥每小時(shí)可以6次給藥，每次40μg每天不超過(guò)80次給藥，然后自動(dòng)失活相對(duì)于安慰劑療效卓越和IV PCA嗎啡療效相當(dāng)安全性和耐受性好超過(guò)3,000名病人參加研究試驗(yàn),枸櫞酸芬太尼粘膜制劑,給藥新途徑：鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,嗎啡不同給藥途徑比較,鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,植入性藥泵通過(guò)植入體內(nèi)的電腦輸注泵將鎮(zhèn)痛藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于中樞阿片類受體，從而有效緩解疼痛。并且由于所需藥物劑量只相當(dāng)于口服劑量的1/300,避免了

25、成癮性,同時(shí)根據(jù)疼痛類型調(diào)節(jié)輸注模式,長(zhǎng)期有效的控制疼痛，可明顯的改善患者生活能力，提高患者生存質(zhì)量。,Stearns, Boortz-Marx, Du Pen, et al. Intrathecal Drug Delivery for the Management of Cancer Pain. THE JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGYanticancer 2005，3（6）：399-408.,鞘內(nèi)藥物的分