中國醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程32

1、第32章 抗菌藥物概論,藥學(xué)院藥物毒理教研室 陳再興,抗菌藥物：指對病原菌具有抑制或殺滅作用，用于防治細(xì)菌或真菌感染性疾病的一類藥物?；瘜W(xué)治療（chemotherapy）：細(xì)菌和其他病原微生物、寄生蟲及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療簡稱化療?；熕幬锞邆涞臈l件： 1.有高度的選擇性 2.不易產(chǎn)生抗藥性 3.毒副反應(yīng)少 4.優(yōu)良的藥動

2、學(xué)條件 5.性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、價格低廉,機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系,機 體,抗菌藥物,病原微生物,,,,,,,抗 病 能 力,致 病 作 用,體 內(nèi) 過程,防治 作用 與不 良反應(yīng),抗菌作用 耐藥性,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制,第四節(jié) 抗菌藥的合理使用,第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性,第一節(jié) 常用術(shù)語,抗菌譜（antibacteria

3、l spectrum）：抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕钚裕╝ntibacterialactivity）：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC） 藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度（minimal bactericidal concentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度,第一節(jié) 常用術(shù)語,抑菌藥

4、（bacteriostatic drugs） 僅能抑制微生物生長和繁殖而無殺滅作用的藥物。殺菌藥（bactericidal drugs） 不僅能抑制微生物生長繁殖，而且能將其殺滅的藥物?；熤笖?shù)（chemotherapeutic index） 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示。抗菌后效應(yīng)（post antibiotic effect，PA

5、E）細(xì)菌與抗生素接觸后，在撤藥狀態(tài)下，抗生素血藥濃度低于MIC，甚或消失時，而細(xì)菌的生長仍受到持續(xù)的抑制作用，通常以抑制作用的持續(xù)時間（h）表示。,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機制,,NAC-GA,,胞質(zhì)內(nèi),,胞膜內(nèi),,胞膜外,,NAC-Mur,,磷酸烯醇丙酮酸,磷霉素,,氨基酸,,NAC-Mur三肽,,NAC-Mur五肽,,D-丙氨酰-D-丙氨酸,,,D-丙氨酸*2,L-丙氨酸,,,環(huán)絲氨酸,,,*,,*,*,,NAC-GA,,

6、,磷脂載體,NAC-GA-NAC-Mur-磷脂,焦磷酸脂,*,,桿菌肽,,,萬古霉素,,甘氨酸*5,,*,,NAC-GA-NAC-Mur-十肽,,*,,β-內(nèi)酰氨類抗生素,轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，交叉連接成細(xì)胞壁黏肽,一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,二、影響胞膜的通透性,膜組成：脂質(zhì)（磷脂和膽固醇 ） 蛋白質(zhì) 糖,多烯類（包括制霉菌素、兩性霉素B等）與固醇類結(jié)合，多黏菌素類：與磷脂結(jié)合,三、抑制蛋白質(zhì)合成,原核細(xì)胞：核蛋白體

7、為70S，由30S和50S亞基組成,真核細(xì)胞：核蛋白體為80S，由40S和60S亞基組成,抗生素作用的部位：與50S亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類與30S亞基結(jié)合：四環(huán)素、氨基糖苷類（還可影響蛋白質(zhì)合成的多個環(huán)節(jié)）,四、影響葉酸代謝,,五、抑制核酸代謝,喹諾酮類通過抑制DNA復(fù)制過程中的拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻礙DNA復(fù)制而抗菌,一、細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性（bacterial resistance）是細(xì)菌產(chǎn)生對抗生素不敏感的現(xiàn)象

8、，產(chǎn)生原因是細(xì)菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式。,第三節(jié) 細(xì)菌的耐藥性,天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物。用以抵御其他微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)。微生物接觸到抗菌藥也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。,二、耐藥性的種類耐藥性分為：固有耐藥、獲得性耐藥固有耐藥（天然性耐藥）：由細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳，不會改變的 如：鏈球菌對氨基糖苷類， 腸道陰性桿菌對青霉素G

9、， 銅綠假單胞菌對多數(shù)抗生素獲得性耐藥：細(xì)菌接觸抗生素后，由質(zhì)粒介導(dǎo)，通過改變自身的代謝途徑使其不被抗生素殺滅。 如：金黃色葡萄球菌耐藥。獲得性耐藥可以因不再接觸抗生素而消失，也可由質(zhì)粒介導(dǎo)成為固有耐藥性。,三、耐藥的機制,1. 產(chǎn)生滅活酶,滅活酶,水解酶,鈍化酶,β-內(nèi)酰胺酶水解,失活,青霉素,,,某些基團,結(jié)合,,-OH、-NH2,2. 改變細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性,天然,G- 桿菌 細(xì)胞外膜,

10、屏障青霉素,改變,G-桿菌 氨基糖苷類,,鈍化酶,壁孔道改變,,3. 細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變,4. 影響主動流出系統(tǒng),,流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白、和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng),5.其他(改變代謝途徑),細(xì)菌對磺胺類耐藥是由于底物PABA↑（對藥物具有拮抗作用）,,1.突變（mutation）遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變而引起的變異。2.轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）以噬菌

11、體為媒介，將供體菌DNA片段轉(zhuǎn)移到受體菌內(nèi)，使受體菌獲得新的遺傳性狀，稱為轉(zhuǎn)導(dǎo)。3.轉(zhuǎn)化（transformation）受體菌直接攝取供體菌的游離DNA片段并整合到自己基因組中從而獲得新的遺傳性狀的過程稱為轉(zhuǎn)化。 4.接合（conjugation）兩個細(xì)菌直接接觸，供體菌通過性菌毛將DNA轉(zhuǎn)入受體菌內(nèi)，使受體菌獲得新的遺傳性狀的過程稱為接合或細(xì)菌的雜交。,四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式,第四節(jié) 抗菌藥的合理使用,一、抗菌藥臨床應(yīng)用的基本原則

12、（一）嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥（二）病毒性感染和發(fā)熱原因不明者不予抗菌藥（三）正確把握抗菌藥劑量（四）正確治療皮膚黏膜等局部感染（五）預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用,二、抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用（一）抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用的意義優(yōu)點： 1．↑療效 2．延遲或↓耐藥菌出現(xiàn) 3．?dāng)U大抗菌范圍 4．↓各抗菌藥劑量同時↓各抗菌藥不良反應(yīng)濫用： 1.↑不良反應(yīng) 2.二重感染 3.耐藥 4.浪費藥物 5.

13、延誤治療,（二）聯(lián)合用藥的指征 1.嚴(yán)重感染 2.混合感染 3.單一藥物不能控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥 4.長期用藥可能產(chǎn)生耐藥 5.為了↓藥物毒性反應(yīng)（如兩性霉素B+氟胞嘧啶）,（三）聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生的結(jié)果抗菌藥的分類：第Ⅰ類：繁殖期殺菌劑：如青霉類、頭孢菌素類第Ⅱ類：靜止期殺菌劑：如氨基甙類、多粘菌素類第Ⅲ類: 速效抑菌藥：如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類第Ⅳ類: 慢效抑藥藥：如磺胺類1+2：協(xié)同

14、（增強）作用 如：青霉素（破壞細(xì)菌細(xì)胞壁）+鏈霉素或慶大霉素（進入胞內(nèi)發(fā)揮作用）1+3：拮抗（可能）作用 如：四環(huán)素或氯霉素（抑制蛋白的合成）+青霉素（作用不能發(fā)揮）2+3：協(xié)同（增強或相加）1+4：協(xié)同作用 如：青霉素+磺胺嘧啶,三、肝腎功能損害時抗菌藥的應(yīng)用（一）腎功能損害：主要經(jīng)腎排泄的藥物（宜↓量或↑給藥間隔時間）。避免使用對腎有毒性的藥物如：萬古霉素、氨基甙類、兩性霉素B等肝功能障礙的影響（二）肝功能障礙的影響：