中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程22

1、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物,主講:郝麗英,動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動(dòng)脈硬化中最常見及最重要的類型，主要發(fā)生在大、中動(dòng)脈。病變以損害動(dòng)脈內(nèi)膜為主，呈斑塊樣增厚，也可累及動(dòng)脈中層，最終導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄以致完全堵塞。 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的冠心病已成為我國(guó)成人死亡率最高的疾病之一。,,,,病因： 遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。 高脂血癥： 主要原因之一，高脂血癥對(duì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵

2、性的，斑塊增長(zhǎng)可以妨礙血流，可導(dǎo)致血管阻塞及心肌梗死。,治療動(dòng)粥的主要目的是： ◆ 降低致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)及脂蛋白（膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、apo B）； ◆ 升高抗動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白（高密度脂蛋白、apo A） 。,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,血脂：以膽固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）為核心，外包膽固醇（Ch）和磷脂（PL）構(gòu)成球形顆粒。載脂蛋白：是位于脂蛋白表面的蛋白質(zhì)，它們以多種形式和不同的比例存在于各類脂蛋白

3、中。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白有20種之多，其中最主要的有apoA1、AN、B48、B100、CI、CII、D、E。脂蛋白：血脂與載脂蛋白（apo）相結(jié)合，形成脂蛋白溶于血漿進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝。,人血漿脂蛋白分為： CM（chylomicron，乳糜微粒） VLDL（very-low-density lipoprotein， 極低密度脂蛋白） IDL（intermediatedensity lipoprote

4、in， 中間密度脂蛋白） LDL（low-density lipoprotein， 低密度脂蛋白） HDL（high-density lipoprotein， 高密度脂蛋白） Lp(a)〔lipoprotein（a），脂蛋白（a）〕,血清中 apoA1 所載的主要脂蛋白為HDL，當(dāng) apo A1降低時(shí)（正常為1.0～1.6mmol／L），提示可能發(fā)生動(dòng)粥。

5、 血清中 apoB 所載的主要脂蛋白為L(zhǎng)DL和VLDL。Apo B可促進(jìn)脂蛋白與細(xì)胞膜表面受體間的結(jié)合，幫助低密度脂蛋白-膽固醇進(jìn)入動(dòng)脈壁細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣硬化。因此，apo B的含量增高（正常為0.6～1．1mmol／L），則表明可能存在動(dòng)粥。,凡血漿中VLDL、IDL、LDL及apo B濃度高出正常為高脂蛋白血癥，易致動(dòng)脈粥樣硬化；HDL、apo A濃度低于正常，也為動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子。對(duì)血漿脂

6、質(zhì)代謝紊亂，首先要調(diào)節(jié)飲食，如血脂仍不正常，再用藥物治療: 降低 LDL、VLDL、TC、TG、apo B 升高 HDL、apo A,,主要降低TC和LDL的藥物： 他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂,第一節(jié) 調(diào)血脂藥,一、他汀類 （ HMG-CoA 還原酶抑制劑 ）,常用藥物有： 洛伐他?。╨ovastatin）； 辛伐他?。╯imvastatin，洛伐他汀

7、甲基化衍生物）； 普伐他?。╬ravastatin，美伐他汀的羥基化衍生物）； 氟伐他?。╢luvastatin）； 阿伐他?。╝torvastatin）人工合成,【體內(nèi)過(guò)程】 氟伐他汀口服吸收快好，生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率>99%； 洛伐他汀和辛伐他汀口服后在肝臟將內(nèi)酯環(huán)打開才轉(zhuǎn)化成活性物質(zhì)，原藥和代謝活性物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合率為95%  左右； 普法他汀具有開環(huán)羥基酸形式

8、親水性較強(qiáng)； 肝臟代謝； 消化道排出，20%由腎臟排出。,【藥理作用和機(jī)制】 1.抑制HMG－CoA還原酶的活性,HMG－CoA,HMG－CoA還原酶,MVA,,,Ch合成,statins,（－）,,,血漿Ch,,,細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性,,血LDL和TC,,,,,,升高HDL,羥甲基戊二酰輔酶A,甲羥戊酸,2. 改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，穩(wěn)定和縮小動(dòng)粥斑塊，降低血漿C反應(yīng)蛋白使動(dòng)粥炎癥反應(yīng)減輕，抑制單

9、核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的功能，抗血小板聚集等。,【臨床應(yīng)用】 1.原發(fā)性高膽固醇血癥 2.繼發(fā)性高膽固醇血癥：糖尿病性、腎性高脂血癥均為首選藥物 3.預(yù)防冠心病發(fā)生及減少冠心病的致死率和心梗的危險(xiǎn)性,【不良反應(yīng)】 輕 ? 輕度胃腸癥狀，頭痛，失眠； ? 少數(shù)患者有肌肉觸痛、肌無(wú)力和血漿肌磷酸激酶升高等骨骼肌溶解癥狀；聯(lián)合用藥增加發(fā)生率，肝功低下者慎用。,〔藥物相互作用〕,與膽汁酸結(jié)合樹脂類合用，增強(qiáng)降低TC和LD

10、L-C；與貝特類或煙酸合用增強(qiáng)降低TG，提高肌病的發(fā)生率；與環(huán)孢素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用，增加肌病的危險(xiǎn)性；與香豆素類合用，提高抗凝血作用。,洛伐他?。旱谝粋€(gè)用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑，在肝臟活化。普法他?。夯钚孕汀⑺苄?、肝腎功能不全者不需減量。血漿蛋白結(jié)合率相對(duì)低辛伐他?。郝宸ニ〉难苌铮诟闻K活化、作用比洛伐他汀強(qiáng)。氟伐他?。航Y(jié)構(gòu)與其他他汀類不同，活性型，與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥

11、及非甾體類抗炎藥和用較其他他汀類藥安全。阿托伐他汀：最有效的他汀類藥、對(duì)純合子家族性高脂血癥仍然有效。,二、膽汁酸結(jié)合樹脂,為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。 共同機(jī)制：與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，大量消耗Ch，降低血漿TC、LDL-C。,【藥理作用及機(jī)制】 血漿 TC 和 LDL-c 明顯↓，apoB ↓ 。,考來(lái)烯胺（消膽胺），考來(lái)替泊 （降膽寧）,,1.結(jié)合后使膽汁酸失去活性，在

12、腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出，減少膽固醇等脂類的吸收；,2、促使肝細(xì)胞增加膽汁酸的合成：由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)；3.以上作用使肝中 Ch 水平? ，肝臟產(chǎn)生代償性改變：肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性增強(qiáng)。促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，血漿LDL-c和TC?。,【臨床應(yīng)用】 1.以 TC 和 LDL-c 升高為主的高膽固醇血癥，如雜合子Ⅱa

13、型高脂血癥， 3.混合型高脂血癥需聯(lián)合用藥， 4.對(duì)純合子（homozygous）家族性高血脂癥，因患者肝細(xì)胞表面缺乏LDL受體功能，本類藥物無(wú)效。,【不良反應(yīng)】  胃腸道癥狀，高劑量會(huì)發(fā)生脂肪痢；【藥物相互作用】  長(zhǎng)期應(yīng)用，可引起脂溶性維生素（A、D、K）缺乏； 可妨礙普羅布考、香豆素類、洋地黃類、氫化考地松、他汀類藥物吸收，應(yīng)在本類藥用前1小時(shí)或用后4小時(shí)服用上述藥物。,三

14、煙酸類,煙酸（nicotinic acid，尼克酸，水溶性維生素），天然存在于動(dòng)物肝臟、肉類、米糠、麥麩、番茄和魚等食物中。大劑量為廣譜降血脂藥。  【藥理作用】 降低TG和 VLDL；間接降低LDL；升高血漿 HDL；,,機(jī)制： 1. 抑制脂肪細(xì)胞的脂肪酸分解： cAMP? ? 脂肪酶活性? ? FFA ? ? VLDL合成和釋放?，LDL也減少 2. HDL

15、?： FFA ? ? CETP活性? ?HDL 轉(zhuǎn)向LDL的作用?； 3. 抑制TXA2的生成，增加PGI2,【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥，除I型外，對(duì)各型高脂血癥均有效，能降低血漿中包括CM、VLDL、IDL、LDL和Lp（a)等所有可致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白。與膽汁酸結(jié)合樹脂和苯氧酸類藥物合用，可提高療效。【不良反應(yīng)】  1.面部皮膚潮紅； 2.胃腸刺激癥狀，可誘發(fā)和加重潰瘍；大劑量可引起血

16、糖升高，尿酸增加，肝功能異常。禁用：2型糖尿病、痛風(fēng)、潰瘍病、活動(dòng)性肝炎。,阿西莫司,煙酸的異構(gòu)體；不良反應(yīng)輕；,四、苯氧酸類（貝特類）,氯貝特：氯貝丁酯，最早；吉非貝齊：t1/2 1-2h，70%以原型經(jīng)腎排出；非諾貝特： t1/2 22h；環(huán)丙貝特： t1/2 17-24h， 僅用于膽囊已切除的患者。苯扎貝特： t1/2 1-2h。,【藥理作用】 1. 降低血漿 TG、VLDL、TC、

17、LDL-C、 升高HDL-C 2. 抗凝血、抗炎、抗血栓等,機(jī)制： 最新觀點(diǎn)：是PPAR的激動(dòng)藥過(guò)氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferator activated receptors, PPAR),【臨床應(yīng)用】 以TG和VLDL升高為主的高脂血癥；IIb、Ⅲ 、IV型和混合型高脂蛋白血癥；吉非貝齊：降低冠心病的發(fā)病率。【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)；與他汀類合用增加肌

18、炎的發(fā)生率；血漿蛋白結(jié)合率高，與抗凝藥和用，減少抗凝藥的用量。,第二節(jié) 抗氧化劑,氧化自由基可以使血管內(nèi)皮損傷氧化型LDL是高脂血癥致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因子。維生素C、維生素E、b-胡蘿卜素以及黃酮類化合物等均有抗氧化作用。藥物：普羅布考（probucol),,普羅布考（probucol）【藥理作用】1.最強(qiáng)大的脂溶性抗氧化劑，ox‐LDL顆粒減少→消除脂質(zhì)斑塊； 2.抑制HMG－CoA還原酶，使Ch減少，降低LD

19、L-C；3.增高HDL轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。,【臨床應(yīng)用】 高膽固醇血癥【不良反應(yīng)】 消化道癥狀，延長(zhǎng)Q-T間期 禁用于心電圖Q-T間期延長(zhǎng)者， 也禁用于能使Q-T間期延長(zhǎng)的藥物，如胺碘酮、奎尼丁、索他洛爾等,維生素 E,典型的抗氧化作用；作為AS的輔助治療藥物。,第三節(jié) 多烯脂肪酸類（PUFA）,N-6型多烯脂肪酸： 亞油酸、g-亞油酸，主要存在于玉米油、葵花籽油、紅花油、亞麻

20、籽油和大豆油等植物油中。N-3型多烯脂肪酸： 二十炭五烯酸和二十二炭六烯酸。主要存在于海洋生物如藻、魚及貝殼類生物中。,N-3型多烯脂肪酸,〔藥理作用和機(jī)制〕1.調(diào)血脂：TG?、VLDL-TG ? ， apoAⅠ/apoAⅡ?, HDL輕度升高。2.保護(hù)心血管： ①抑制血小板聚集，擴(kuò)血管；,細(xì)胞膜磷脂,,PLA2,AA,,環(huán)氧酶,,,

21、TXA2血小板聚集，收縮血管,,PGI2抗血小板聚集，擴(kuò)血管,,EPA,TXA3無(wú)活性,,EPA,PGI3抗血小板激活，擴(kuò)血管,（EPA),② 增加PG的合成，減少內(nèi)皮細(xì)胞表面的 血栓形成；③ 增加紅細(xì)胞的變形能力，改善微循環(huán)；④ 降低LTB4水平；⑤ 抑制PDGF的釋放；⑥ 防止血栓形成和血管堵塞,臨床應(yīng)用： 高TG性高脂血癥。 對(duì)心肌梗死患者的預(yù)后有明顯改善。

22、 也可用于糖尿病并發(fā)高脂血癥。不良反應(yīng)： 長(zhǎng)期或大劑量應(yīng)用免疫力低下、出血時(shí)間延長(zhǎng)等。,,第四節(jié) 粘多糖和多糖類,保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻止血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和增殖。 低分子量肝素， 硫酸乙酰肝素……,一 、主要降低TC和LDL的藥物 他汀類 膽汁酸結(jié)合樹脂二、主要降低TG和VLDL的藥物 貝特類，三、廣譜 煙酸四、抗氧化劑：針對(duì)高膽固醇 多烯脂肪酸：

23、DHA魚油，針對(duì)高TG,聯(lián)合應(yīng)用,他汀類：貝特類：不與他汀類合用 煙酸類：與膽汁酸結(jié)合樹脂合用， 不與他汀類合用， 與貝特類合用加重不良反應(yīng)膽汁酸結(jié)合樹脂：與抗氧化劑合用抗氧化劑：魚油:,【藥理作用及機(jī)制】 血漿 TC 和 LDL-c 明顯↓，apoB ↓ 。,考來(lái)烯胺（消膽胺），考來(lái)替泊 （降膽寧）,,1.結(jié)合后使膽汁酸失去活性，減少脂類的

24、吸收； 2.阻斷膽汁酸的重吸收：口服不吸收，在腸道與膽汁酸形成絡(luò)合物隨糞排出；,3.促使肝細(xì)胞增加膽汁酸的合成：由于肝中膽汁酸減少，使膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化的限速酶7-α羥化酶更多地處于激活狀態(tài)，肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化加強(qiáng)；4.以上作用使肝中 Ch 水平? ，肝臟產(chǎn)生代償性改變：肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性增強(qiáng)。促進(jìn)血漿中LDL向肝中轉(zhuǎn)移，血漿LDL-c和TC?。,一 主要降低TC和LDL的藥物 他汀類