中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)課程08

1、第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥,主講:蔡際群,第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類,化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理作用與交感胺相似的一類藥物，亦稱擬交感胺類藥（symphathomimetic amines),基本化學(xué)結(jié)構(gòu),兒茶酚胺類,腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺,,3，4位為OH基,非兒茶酚胺類,間羥胺、去氧腎上腺素麻黃堿、沙丁胺醇等,,,擬腎上腺素藥 分類,a,b受體激動(dòng)藥,腎上腺素、多巴胺、麻黃堿,去甲腎上腺素、 間羥胺去氧

2、腎上腺素、甲氧胺,異丙基腎上腺素、多巴酚丁胺 沙丁胺醇,a受體激動(dòng)藥,b受體激動(dòng)藥,去甲腎上腺素是去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要神經(jīng)遞質(zhì)，腎上腺髓質(zhì)亦分泌少量的NA。藥用NA為人工合成品，常用其重酒石酸鹽。由于其對(duì)皮膚粘膜血管的強(qiáng)大收縮作用，皮下注射易引起局部組織缺血壞死，故臨床上NA僅作靜脈滴注給藥。,第二節(jié) α腎上腺素受體激動(dòng)藥,去甲腎上腺素 (noradrenaline、norepinephrine),NA對(duì)α受體具有強(qiáng)大的

3、激動(dòng)作用，對(duì)β1 受體亦有一定的激動(dòng)作用，而對(duì)β2受體作用甚弱。NA主要表現(xiàn)為對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用 。 1．血管 激動(dòng)α1受體，引起強(qiáng)大的血管收縮作用， 其中皮膚粘膜血管收縮最為顯著，其次為腎 、腸系膜、腦和肝臟血管，甚至對(duì)肌肉血管也有收縮作用，結(jié)果使外周阻力明顯增高 ，臟器血流減少。惟有冠狀血管擴(kuò)張，這是由于NA興奮心臟，產(chǎn)生大量心肌代謝物，如腺苷等引起 冠脈擴(kuò)張所致。另外，亦與血壓升高，提高冠脈灌注壓有關(guān)。,藥理作用

4、,2．心臟 激動(dòng)心臟β1受體, 使心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，心率加快，傳導(dǎo)加速，自律性增高和心肌耗氧量增加。 但作用強(qiáng)度均較腎上腺素弱，在整體條件下，由于藥物的強(qiáng)烈血管收縮作用，總外周阻力明顯增高，增加了心臟射血阻力，同時(shí)反射性地引起心率變慢，所以每分鐘心輸出量無(wú)改變或略下降。大劑量NA亦可因心肌自律性增高而產(chǎn)生心律失常。,3．血壓 小劑量NA的收縮血管作用不明顯 ，由于藥物興奮心

5、臟，使收縮壓明顯增高，舒張壓略升，脈壓增大。 大劑量時(shí)NA幾乎使所有血管強(qiáng)烈收縮，外周阻力明顯增高，收縮壓和舒張壓均增高，脈壓變小，組織的血流灌注減少。 與腎上腺素不同的是， α受體阻斷劑只能減弱NA的縮血管效應(yīng)，而不引起升壓作用的翻轉(zhuǎn)。,1. 藥物中毒性低血壓 中樞抑制藥中毒引起的低血壓，用NA靜脈滴注，可使血壓上升接近正常水平。特別在氯丙嗪（α受體阻斷劑）中毒血壓過(guò)低時(shí)， 宜選用NA。 2. 神

6、經(jīng)性休克的早期 短時(shí)應(yīng)用小劑量NA靜滴，使收縮壓維持在90mmHg(12kPa)左右，以保證心、腦和腎等重要器官的血流灌注。但大劑量 長(zhǎng)時(shí)間靜脈滴注給藥，由于強(qiáng)烈的血管收縮作用，會(huì)加劇休克的微循環(huán)障礙，對(duì)休克治療極為不利。3. 上消化道出血 將NA稀釋后口服，使食道和胃血管收縮，產(chǎn)生局部止血作用。,臨床應(yīng)用,1.急性腎衰：用藥量過(guò)大，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則可引起血管特別是腎血管劇烈收縮 ，可致腎臟損傷，產(chǎn)生少尿、尿閉和急性腎功衰竭。

7、2.藥液外漏：靜脈滴注的濃度過(guò)高或藥液外漏時(shí)，可使注射部位局部血管劇烈收縮，甚至缺血壞死?？删植繜岱螅⒂闷蒸斂ㄒ蚧颚潦荏w阻斷藥酚妥拉明作局部浸潤(rùn)注射，使血管擴(kuò)張，止痛，預(yù)防組織壞死。3. 禁忌癥：高血壓病、動(dòng)脈硬化癥、冠心病、少尿或無(wú)尿及微循環(huán)嚴(yán)重障礙的休克病人禁用或慎用。,不良反應(yīng)和禁忌癥,人工合成的擬腎上腺素藥?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被MAO代謝，作用較持久。直接激動(dòng)α1受體，對(duì)β受體作用很弱或幾無(wú)作用。間羥胺尚可促進(jìn)神經(jīng)末梢

8、釋放NA，間接地激動(dòng)α1受體。 因此，均能使血管收縮，外周阻力增高，血壓上升。,間羥胺(阿拉明，metaraminol) 去氧腎上腺素(phenylephrine，苯腎上腺素) 甲氧明(methoxamine，甲氧胺),1. 其升壓作用比NA溫和持久。。2.間羥胺對(duì)腎血管收縮作用輕微，很少引起少尿、尿閉和急性腎功衰竭等3. 由于藥物的升壓作用，反射性地使心率變慢。三藥均很少引起心律失常。4.長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用間羥胺產(chǎn)生耐藥性，這是由于

9、神經(jīng)末梢遞質(zhì)減少或耗竭的結(jié)果。5.去氧腎上腺素能興奮眼睛虹膜輻射肌的α1受體，可用于眼科散瞳。維持時(shí)間短，不良反應(yīng)少。,作用特點(diǎn),1.休克早期和低血壓 間羥胺取代NA治療早期休克和低血壓。間羥胺升壓作用可靠，作用時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)腎血管收縮弱，不易引起腎功衰竭和心律失常。藥液外漏亦不致引起局部組織缺血壞死。因而，可根據(jù)病情作靜脈滴注、靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射，應(yīng)用比較方便。2.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速 一般選用甲氧胺。通過(guò)藥物

10、的劇烈升壓作用，反射性地使心率減慢，并可能對(duì)竇房結(jié)具有直接抑制作用，使竇性心率恢復(fù)正常。3.眼科應(yīng)用 去氧腎上腺素作為眼底檢查時(shí)的快速短效擴(kuò)瞳劑，一般不引起眼壓升高。,臨床應(yīng)用,腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞分泌的主要激素，藥用的鹽酸腎上腺素制劑由家畜腎上腺提取或人工合成。,第三節(jié)α、β腎上腺素受體激動(dòng)藥 腎上腺素 (adrenaline),化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光易分解，堿性溶液中迅速氧化失效。不能口服給藥。皮下注射時(shí)能收縮局部血管，影

11、響吸收速度。一般采用肌肉或靜脈給藥。,激動(dòng)α 、β受體 1．心臟：興奮增加心輸出量，心率加快和傳導(dǎo)加速：激動(dòng)心肌、竇房結(jié)和傳導(dǎo)系統(tǒng)的β1受體，使心肌收縮力顯著增強(qiáng)。心肌耗氧量明顯增加：當(dāng)病人處于心肌缺血、缺氧以及心力衰竭時(shí)，劑量過(guò)大或給藥速度過(guò)快均可使病情加重、惡化或引起不同程度的心律失常，如早搏、心動(dòng)過(guò)速、甚至室顫。,藥理作用,2．血管 激動(dòng)血管平滑肌上的α1 、β2受體 。 主要作用于小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前括

12、約肌，產(chǎn)生強(qiáng)大的血管收縮作用，而對(duì)靜脈和大動(dòng)脈的收縮作用較弱。 激動(dòng)α1受體：皮膚和粘膜血管 強(qiáng)烈地收縮 ，使血流減少。收縮腎血管和腸系膜血管，。 激動(dòng)β2受體：骨骼肌血管和冠狀血管以β2受體為主，引起這些血管舒張，血流量增加。 冠狀血管舒張，血流增加的機(jī)制為：①心收縮力明顯增強(qiáng)，使主動(dòng)脈壓增

13、加，并提高了冠脈的灌注壓；②冠脈上β2受體興奮，冠脈舒張；③心肌代謝加強(qiáng)，產(chǎn)生大量擴(kuò)張冠脈代謝物，如腺苷等。,● 小劑量和治療量：使收縮力增強(qiáng)，心率加快，心輸出量增加使收縮壓升高；它同時(shí)能舒張骨骼肌血管，抵消了對(duì)皮膚粘膜血管的收縮作用，而使舒張壓不變或下降。脈壓增大，有利于血液對(duì)各組織臟器的灌注 。● 大劑量腎上腺素除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的α1受體興奮占優(yōu)勢(shì)，特別是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強(qiáng)烈收縮，超過(guò)了骨骼肌血管的

14、擴(kuò)張，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。,3．血壓,（對(duì)血壓的影響與其劑量密切相關(guān)）,主要取決于器官組織上的腎上腺素受體的類型。激動(dòng)β2受體，使β2受體占優(yōu)勢(shì)的支氣管、胃腸道、膀胱和子宮平滑肌收縮減弱，張力降低。 支氣管：激動(dòng)β2受體，支氣管平滑肌松弛，特別當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時(shí)，發(fā)揮強(qiáng)大的解痙作用，尚可抑制組織和肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏反應(yīng)物質(zhì)。激動(dòng)α1受體，使支氣管粘膜血管收縮，減輕充血水腫。 虹膜輻

15、射?。荷系募?dòng)α1受體 ，瞳孔散大。,4．平滑肌,明顯增強(qiáng)機(jī)體的新陳代謝。 促進(jìn)糖元分解和降低外周組織攝取葡萄糖，使肝糖元和肌糖元減少，血糖升高和血中乳酸增加。此外，尚能激活甘油三酯酶，使脂質(zhì)代謝加強(qiáng)，血中游離脂肪酸含量升高，組織耗氧量明顯增加。,5．代謝,1．心臟驟停 因溺水、中樞抑制藥物中毒、麻醉和手術(shù)意外、急性傳染病和心臟傳導(dǎo)阻滯等引起的心臟驟停，在進(jìn)行心臟按摩、人工呼吸和糾正酸中毒等措施的同時(shí)，可應(yīng)用腎上腺素作心室內(nèi)注射，具

16、有起搏作用。必須指出，治療電擊或鹵素類全麻藥意外引起心臟驟停時(shí)常伴有或誘發(fā)心室纖顫，故應(yīng)配合使用除顫器、起搏器及利多卡因等抗心律失常藥物。,臨床應(yīng)用,2．過(guò)敏性休克 表現(xiàn)為大量小血管擴(kuò)張和毛細(xì)血管通透性增高，引起全身血容量降低，血壓下降，心率加快，心收縮力減弱以及支氣管平滑肌痙攣引起的呼吸困難等癥狀。激動(dòng)α1受體，明顯地收縮小動(dòng)脈和毛細(xì)血管前血管，使毛細(xì)血管通透性降低，血壓升高，并減輕支氣管粘膜充血水腫；激動(dòng)β1受體

17、，改善心臟功能；激動(dòng)β2受體，解除支氣管平滑肌痙攣。 迅速皮下注射或肌內(nèi)注射腎上腺素可有效地緩解過(guò)敏性休克的臨床癥狀，挽救病人生命。危急病例亦可用生理鹽水稀釋10倍后緩慢靜脈注射 。,3.支氣管哮喘急性發(fā)作及其他速發(fā)型變態(tài)反應(yīng) 能使支氣管哮喘急性發(fā)作得到迅速的控制，多用于過(guò)敏性哮喘急性發(fā)作或哮喘持續(xù)狀態(tài)。另外，對(duì)血管神經(jīng)性水腫和血清病等亦能迅速緩解其癥狀。4. 局部應(yīng)用

18、 與普魯卡因或利多卡因等局麻藥伍用，降低局麻藥的吸收，增強(qiáng)局麻效應(yīng)，延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間，減少局麻藥吸收中毒的發(fā)生。但過(guò)量時(shí)仍可產(chǎn)生心悸和血壓劇升等全身不良反應(yīng)。也可將浸有腎上腺素的紗布用于外傷表面如鼻粘膜和齒齦出血，使微血管收縮而止血,DA激動(dòng)α 、β受體以及外周靶細(xì)胞上的DA受體。它對(duì)上述受體的作用與其血藥濃度有關(guān)。,多巴胺(dopamine，DA),多巴胺系去甲腎上腺素的前體。藥用DA為人工合成品。其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，口服無(wú)效 ，臨床

19、均采用靜脈滴注給藥。外源性DA不易通過(guò)血腦屏障，故對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)作用。,藥理作用1．血管和血壓 ● 治療劑量DA激動(dòng)血管α受體，使皮膚粘膜血管收縮，血壓升高；同時(shí)DA在低濃度時(shí)即可激動(dòng)腎臟、腸系膜和冠脈上的DA 受體，使血管擴(kuò)張，血管阻力降低，故對(duì)血管總外周阻力幾無(wú)影響 。 ● 大劑量DA可引起α受體激動(dòng)占優(yōu)勢(shì)，顯著地收縮血管和興奮心臟，使外周阻力升高，血壓明顯上升。,DA受體亞型 DA1：血管平滑?。ㄊ鎻垼┑龋琧AMP↑D

20、A2：神經(jīng)元，胃腸道平滑肌等， cAMP↓,2．心臟 高濃度DA激動(dòng)心臟β1受體，并能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，使心收縮力增強(qiáng)，腎小腎小心輸出量增加，心率加速。DA的上述作用和誘發(fā)心律失常作用均較Adr和異丙腎上腺素為弱。3．腎臟 低濃度DA可激動(dòng)腎臟DA 受體，使腎血管擴(kuò)張，腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率增加。尚能抑制腎小 管對(duì)鈉的重吸收，可排鈉利尿。,1. 主要用于治療各種休克，如心源性休克、感染性休克和出血性休克等，特別對(duì)心收

21、縮功能低下、尿少或尿閉者更為適宜。 2. DA與利尿劑配伍應(yīng)用，可治療急性腎功能衰竭，也可用于急性心功能不全。,臨床應(yīng)用,與腎上腺素相似， ①直接激動(dòng)α 、β 受體 ；②促進(jìn)去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，間接地產(chǎn)生擬腎上腺素作用。故反復(fù)使用可因遞質(zhì)排空產(chǎn)生快速耐受性。,麻黃堿 ephedrine,藥理作用,特點(diǎn)：1. 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；2. 擬腎上腺素作用慢，弱，持久 3. 中樞

22、 興奮作用明顯。,● 心臟、血管和血壓 麻黃堿升壓作用緩慢而持久 ，使心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，在整體條件下，由于血壓升高反射性地興奮迷走神經(jīng)，心率不變或稍減慢?！?支氣管 其松弛支氣管平滑肌作用較腎上腺素弱，起效緩慢但持久?！?中樞神經(jīng)系統(tǒng) 麻黃堿可以通過(guò)血腦屏障，具有較明顯的中樞興奮作用。較大劑量可興奮大腦皮層和皮層下中樞而引起興奮不安、焦慮、震顫和失眠。,1. 防治硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉引起的低血壓。2.

23、各種原因引起的充血性鼻塞 麻黃堿具有較強(qiáng)的粘膜血管收縮作用，可使鼻粘膜水腫滲出減輕，改善鼻塞癥狀。3. 曾用于輕癥支氣管哮喘及預(yù)防其發(fā)作，但近年由于β2受體激動(dòng)劑的發(fā)展，目前已很少應(yīng)用。,臨床應(yīng)用,1. 中樞興奮作用，可引起病人焦慮、失眠和精神不安。晚間服用可加服鎮(zhèn)靜催眠藥預(yù)防之。 2. 短期內(nèi)反復(fù)應(yīng)用麻黃堿，藥理作用漸減，引起快速耐受性。 3. 高血壓病、動(dòng)脈硬化癥、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及冠心病病人均應(yīng)慎

24、用或禁用。,不良反應(yīng)和禁忌癥,人工合成品，其體內(nèi)過(guò)程和腎上腺素相似?？诜o(wú)效，一般作靜脈注射或靜脈滴注，亦可作舌下或噴霧吸人給藥。藥物入血后主要被肝臟等組織中COMT所代謝，較少被MAO代謝。代謝速度較慢，故其作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于Adr和NA 。,第四節(jié)β腎上腺素受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素(isoprenaline）,異丙腎上腺素對(duì)β1和β2受體均有強(qiáng)大的激動(dòng)作用，而對(duì)α受體幾無(wú)作用。1．心臟 對(duì)心臟β1受體具有強(qiáng)大的興奮作用，使心肌收

25、縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，心率加快，傳導(dǎo)加速和心肌耗氧量明顯增加。與Adr比較，異丙腎上腺素對(duì)心臟的正性肌力作用和正性頻率作用更強(qiáng)些。異丙腎上腺素主要興奮竇房結(jié)，而對(duì)心肌的自律性影響較弱，故較少產(chǎn)生室性心律失常。 2．血管 主要激動(dòng)血管的β2受體，表現(xiàn)為骨骼肌血管明顯舒張，腎、腸蟆血管和冠脈不同程度的舒張，血管總外周阻力降低。,藥理作用,3．血壓 由于它對(duì)心臟和血管作用的結(jié)果，使收縮壓升高，舒張壓下降和脈壓明顯增大。大劑量異丙腎上腺

26、素靜脈注射時(shí)，可引起血壓明顯降低 。4．支氣管 異丙腎上腺素激動(dòng)支氣管平滑肌β2受體，使平滑肌松弛，當(dāng)支氣管平滑肌處于痙攣狀態(tài)時(shí)，其解痙作用更為明顯，并強(qiáng)于Adr。此外，尚具有抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放作用。 5．代謝 通過(guò)激動(dòng)β受體，促進(jìn)糖元和脂肪的分解，使血糖升高，血中游離脂肪酸含量增高和組織耗氧量增加。,1．心臟驟停和房室傳導(dǎo)阻滯 用于治療各種原因，如溺水、電擊、手術(shù)意外或藥物中毒等造成的心臟驟停，異丙腎上腺素對(duì)停搏的心臟具有

27、起搏作用，同時(shí)藥物對(duì)心肌自律性影響較小，故較少誘發(fā)心室纖顫。 異丙腎上腺素具有強(qiáng)大的加速傳導(dǎo)作用，舌下或靜脈滴注給藥可使房室傳導(dǎo)阻滯明顯改善。 2．支氣管哮喘急性發(fā)作 舌下或噴霧給藥。,臨床應(yīng)用,3．休克 在補(bǔ)足血容量的基礎(chǔ)上，異丙腎上腺素對(duì)中心靜脈壓高和心輸出量低下的休克患者具有一定的療效。但不能明顯改善組織的微循環(huán)障礙，同時(shí)藥物顯著地增加心肌耗氧量和心率，對(duì)休克亦不利，目前臨床已少用。不良反應(yīng)及禁忌癥

28、常見(jiàn)有心悸、頭痛、頭暈，對(duì)缺氧病人易引起心律失常和誘發(fā)或加劇心絞痛。哮喘病人長(zhǎng)期濫用異丙腎上腺素可能引起猝死。 冠心病、心肌炎和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)者禁用。,,多巴酚丁胺為人工合成藥，曾認(rèn)為該藥主要選擇性地激動(dòng)心臟b1受體，但現(xiàn)在認(rèn)為它的藥理作用較為復(fù)雜。多巴酚丁胺具有兩個(gè)異構(gòu)體：S-異構(gòu)體可激活a1受體，引起明顯的升壓效應(yīng)，而R異構(gòu)體則拮抗a1受體作用，可阻斷S異構(gòu)體的效應(yīng)，但S-和R-異構(gòu)體均為b受體激動(dòng)劑 。臨床應(yīng)用多巴酚丁胺

29、治療量時(shí)可使心收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，對(duì)心率影響不大。臨床應(yīng)用 主要用于治療心肌梗塞并發(fā)心力衰竭,b1受體激動(dòng)藥 多巴酚丁胺 dobutamine,特布他林 Terbutaline 藥理作用 均為人工合成藥。它們選擇性地激動(dòng)b2受體，使支氣管、子宮和骨骼肌血管平滑肌松弛，對(duì)心臟b1受體作用較弱。與異丙腎上腺素比較，本類藥物具有強(qiáng)大的解除支氣管平滑肌痙攣?zhàn)饔?，而無(wú)明顯的心臟興奮作用。臨床應(yīng)用