中國醫(yī)科大學藥理學課程23

1、第24章 利 尿 藥 和 脫 水 藥,主講:郝麗英,第一節(jié) 利 尿 藥,利尿藥(diuretics),利尿藥: 腎臟，增加電解質和水的 排出，使尿量增多的藥物。治療: 各種水腫其他疾病: 高血壓、腎結石、尿崩癥、高鈣血癥；加速毒物的排泄等。,一、利尿藥作用的生理學基礎 尿液的形成過程： * 腎小球濾過， * 腎小管、集合管的重吸收 * 腎小管、集合管的分泌,(一)腎

2、小球正常人原尿量180L/日，終尿量1～2L/日99%原尿被腎小管再吸收,?,近曲小管髓袢 遠曲小管集合管,(二)腎小管,,,Na+- K+-2CI-,Na+- K+-2CI-,Na+ H+,Na+,Na+Cl-,Na+,,,,,,,H2O,1,2,,,,,,,,Mg2+,Ca2+,K+,,,,,,,Ca2+PTH,3,,4,4,+醛固酮,,H2O+ADH,H+,K+,,,皮質部,髓質部,腎小球,髓袢,近曲小管,遠曲小管

3、,集合管,1.近曲小管,通過Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交換子再吸收原尿中的Na+ ----65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使 H+ 減少，H+-Na+交換降低；但由于以下各段對 Na+ 的再吸收代償性增多，所以抑制此段的 Na+ 的再吸收并不能產生明顯的利尿效果—故稱低效能利尿藥。,,,,,,,Proximal tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,,,,,,,Na+,Na

4、+,,,HCO3-,H+,Na+,Cl-,K+,H+,HCO3-,H2CO3,HCO3- +,H2CO3,H2O + CO2,CO2 + H2O,,,,,,,CA,CA,CA carbonic anhydrase,Proximal tubule,,,Base,,2.髓袢升支粗段髓質和皮質部 再吸收原尿中約30%-35% Na+,依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向轉運子。,此段對水不通透，隨著NaCl的再吸收，原尿滲透

5、壓逐漸降低－稀釋功能 ；,在細胞內的 K+擴散返回管腔，形成K+的再循環(huán)，造成管腔內正壓，驅動Mg2+、Ca2+再吸收。,轉運到髓質間液中的NaCl在逆流倍增機制的作用下，與尿素一起共同形成髓質高滲區(qū)，低滲尿流經(jīng)集合管時，在高滲區(qū)在抗利尿激素調節(jié)下，大量的水被再吸收－濃縮功能。作用于髓袢升支粗段髓質和皮質部的藥物影響尿液形成的稀釋和濃縮功能 －利尿作用強。,作用于髓袢升支粗段的藥物，增加Na+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 的排出。,

6、3.遠曲小管 遠曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通過Na+-2Cl-共轉運子。－氫氯噻嗪的作用部位，產生中度的利尿作用 。 Ca2+ 被重吸收。,,,,Distal convoluted tubule,Lumenurine,Interstitiumblood,ATP,,,,,,,,Na+,K+,,,Cl-,Cl-,Na+,K+,,Basolateral Cl- channels,,,Ca2

7、+,,,,Ca2+,Na+,4.集合管 遠曲小管遠端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通過頂質膜側分離的通道轉運Na+和排出K+，Na+再通過基側膜Na+-K+-ATP酶進入血循環(huán)—作用此部位的藥物稱保鉀利尿藥。,Na+ channel inhibitors,,Spironolactone,,利尿藥效能和作用部位分三類：,,高效能利尿藥： 呋塞米、依他尼酸,中效能利尿藥：氫氯噻嗪、氫氟噻嗪,低效能利尿藥：螺內酯、氨苯蝶啶,

8、二、常用利尿藥,（一）高效能利尿藥（袢利尿藥） 呋噻米 furosemide（速尿，呋喃苯胺酸）， 依他尼酸 ethacrynic acid（利尿酸）， 布美他尼 bumetanide， 托拉塞米 torsemide,,呋噻米,,布美他尼,〔體內過程〕顯效快（呋噻米口服30分，靜注10分鐘），t½1h，腎功不全可延長10h，66%以原形從尿中排出；排泄快，不易引起蓄積中毒 。,,* 使

9、腎小管對Na+的重吸收降低約20％左右，持續(xù)給予大劑量可使成人24h排尿50-60L。,〔藥理作用〕 1、利尿作用： 迅速、強大，持續(xù)時間短。,作用部位：髓袢升支粗段，作用機制： ①抑制Na+-K+-2Cl-共轉運子-尿中Na+、K+、Cl-排出 –稀釋功能 ；髓質高滲壓 -濃縮功能 -水重吸收 ②K+的重吸收↓→管腔膜正電位↓→ Mg2+、Ca2+ 再吸收↓； ③輸送到遠曲小管和集合管的Na+↑，又

10、促進K+-Na+交換↑→ K+排出↑； ④大劑量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出↑,,,,,,最終排出大量低滲尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+ 隨尿排出。,*直接擴張血管床影響血流動力學，對心衰患者能迅速增加靜脈血容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血；,* 降低腎血管阻力，增加腎血流量,*促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。,2、擴血管,Fig. Tubular transport systems

11、 of diuretics and dehydrants,〔臨床應用〕 1. 嚴重水腫 心、肝、腎性水腫的治療；布美他尼的作用強度 > 呋噻米40～50倍，要代替呋噻米治療嚴重水腫。 2. 急性肺水腫和腦水腫 利尿→血容量及細胞外液↓ →回心血量↓ 擴張靜脈→回心血量↓ → 肺水腫減輕；利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→減輕腦水腫。尤其適用于腦水腫合并左心衰。,3.急慢性腎功能衰竭：急性

12、腎衰時，尿量和K+排出↑，減少腎小管的委縮和壞死。4.高鈣血癥，高血壓危象的輔助治療。5.加速毒物排泄。,〔不良反應〕 I.水電解質紊亂 低血容量，低血鈉，低氯性堿中毒，低鉀血癥。低鉀可增加強心苷的心臟毒性，在晚期肝硬化者易誘發(fā)肝昏迷。 注意補鉀和合用留鉀利尿藥。,肝昏迷的原因： 當血鉀低時，細胞內的K+向細胞外移動，細胞外的H+進入細胞內，細胞外低H+ ，此時NH3?NH4反應進行障礙，血氨↑

13、，肝功正常時血氨轉化為尿素排出，肝功低下時，氨的轉化↓，氨通過血腦屏障進入腦組織，影響ATP合成→能量↓ →昏迷。,2.耳毒性 耳鳴、聽力下降或暫時性耳聾。腎功不全或應用其他耳毒性藥物時易發(fā)生。3.高尿酸血癥 呋噻米與有機酸競爭同一排泄途徑，使尿酸排出減少；同時細胞外液容積減少導致近曲小管對尿酸鹽重吸收增加，導致高尿酸血癥而誘發(fā)痛風。4.其他 消化道癥狀，白細胞、血小板減少，過敏反應（皮疹、嗜酸細胞增多、間質

14、性腎炎等）。,高效能利尿藥,作用原理、藥理作用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉運子,腎稀釋、濃縮功能破壞,,K+ Na+ Cl-Ca2+ Mg2+ 排出↑,,,可能促進前列腺素的合成,,高效能利尿藥,藥理作用、臨床應用,抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共轉運子,腎稀釋、濃縮功能破壞,,,急性肺水腫,治療,高效能利尿藥,不良反應,耳毒性,其他,“四低一高”,胃腸道反應過敏反應,（二）中效能利尿藥,

15、噻嗪類： 氯噻嗪 chlorothiazide 氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide 氫氟噻嗪 hydroflumethiazide 卞氟噻嗪 bendroflumethiazide 環(huán)戊噻嗪 cyclopenthiazide 氯噻酮 chlortalidon 吲噠帕胺 indapamide 美

16、托拉宗 metolazone,〔體內過程〕,口服吸收迅速，1-2小時起效，4-6小時血藥濃度達高峰，3-6小時排出體外。,〔藥理作用〕 1.利尿作用 增加NaCl和水的排出，溫和持久。 作用部位:遠曲小管近端,作用機制： ①抑制遠曲小管近端Na+-Cl-共轉運子，抑制NaCl再吸收。 ②遠曲小管Na+的增加，促進K+-Na+交換，排出Na+、K+、Cl-增多；

17、③輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略增加； ④促進基質膜Na+-Ca2+交換→ Ca2+重吸收↑，減少尿鈣含量。 ⑤促進腎臟前列腺素合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用。,Fig. Tubular transport systems of diuretics and dehydrants,2. 抗利尿作用 明顯減少尿崩癥患者的尿量和煩渴；機制不明。3. 降壓作用 早期通過利尿作用；長期應用通過擴血管效應。,

18、〔臨床應用〕 1.水腫 輕、中度心臟性水腫，輕度腎功能損害性水腫，肝硬化腹水合用螺內酯； 2.高血壓 基礎降壓藥； 3.尿崩癥 4.特發(fā)性高尿鈣伴有腎結石者。,〔不良反應〕 1.電解質紊亂 低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥； 2.高尿酸血癥 細胞容量減少致使近曲小管對尿酸的再吸收增加，痛風者慎用。 3.代謝變化 高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清膽

19、固醇和LDL-cho，并伴有HDL的減少。 4.過敏反應 皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少。胃腸道反應。,氯噻酮 口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可達48～60h，較少引起低血鉀?？芍禄ズ退捞?，固孕婦和哺乳期婦女禁用。,中效能利尿藥,作用原理、藥理作用、臨床應用,抑制遠曲小管近端Na+/Cl-共轉運子,促進PTH的作用,抑制碳酸酐酶,降壓,抗利尿,中效能利尿藥,不良反應,過敏反應,低鉀血癥低血

20、容量低鈉血癥低氯性堿中毒,“四低三高”,（三）低效能利尿藥 作用弱，少單用，一般不作首選。 包括保鉀利尿藥和碳酸酐酶抑制藥。 醛固酮受體拮抗藥 螺內酯 保鉀利尿藥 Na+通道阻滯藥 氨苯蝶啶

21、 阿米洛利碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺,,螺內酯 spironolactone （安體舒通 antisterone）其化學結構與醛固酮相似〔藥理作用〕是醛固酮的競爭性拮抗藥，競爭遠曲小管與集合管細胞漿內的醛固酮受體，干擾醛固酮調節(jié)的 K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－留鉀利尿藥。 特點：僅在體內有醛固酮存在時才發(fā)揮

22、作用，排鈉能力最低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長。,〔臨床應用〕 1. 治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫； 2. 充血性心力衰竭。 3.低鉀血癥的預防〔不良反應〕 輕，少數(shù)有頭痛、困倦、精神紊亂； 久用可致高血鉀，尤其在腎功不良時； 性激素樣副作用，如男子乳腺發(fā)育，婦女多毛癥等。,氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪） 藥理作

23、用相同。作用于遠曲小管末端和集合管，阻滯鈉通道而減少對Na+的再吸收，又因Na+的減少使管腔的負電位降低，使K+分泌的驅動力↓，產生了排鈉保鉀的利尿作用－留鉀利尿藥。通常與排鉀利尿藥合用治療頑固性水腫。,低效能利尿藥,螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比較,乙酰唑胺 acetazolamide（醋唑磺胺 diamox）〔作用及機制〕 抑制碳酸酐酶→ H+ 和 H+-Na+交換↓，Na+、水和重碳酸鹽排出↑ →利尿，很弱。

24、 抑制眼睫狀體上皮細胞和中樞神經(jīng)細胞中的碳酸酐酶，減少房水和腦脊液的生成，降低眼內壓。用于青光眼和腦水腫的治療。,乙酰唑胺(acetazolamide，醋唑磺胺),作用機制,抑制碳酸酐酶的活性，HCO3-的排出↑，K+的排出↑,作用,利尿,臨床應用,青光眼,減少房水和腦脊液的生成,堿化尿液,急性高山病,其他,第二節(jié) 脫水藥 osmotic diuretics －滲透性利尿藥,２０％甘露醇(mannitol)

25、 ２５％山梨醇(sorbitol) ５０％葡萄糖(hypertonic glucose solution),共同特點：① 靜注后不易通過毛細血管進入組織；② 易經(jīng)腎小球濾過；不被或少被腎小管重吸收；③ 在腎小管幾乎不代謝；④ 除脫水、利尿外，無其它明顯藥理作用 。,甘露醇 mannitol（20%高滲液）〔藥理作用〕 1. 脫水作用 迅速提高血漿滲透壓→組織間的水分向血漿轉移

26、 2. 利尿作用 ①組織脫水→血容量及腎小球濾過率↑②在腎小管中幾乎不吸收→原尿滲透壓↑ →使近曲小管和髓袢降支細段對水的重吸收↓③抑制髓袢升支再吸收Na+ →髓質高滲區(qū)的滲透壓↓ →抑制集合管對水的再吸收。,〔臨床應用〕 1.腦水腫、青光眼 降低顱內壓的首選藥； 2.預防急性腎功能衰竭 脫水可減輕腎間質水腫；阻滯水分在腎小管的再吸收，維持足夠的尿量，稀釋有害物質，保護腎小管免于壞死?！膊涣挤磻?少，注射過快有

27、一過性頭痛，旋暈，視力模糊，CHF患者可增加心臟負荷，禁用。,山梨醇 sorbitol （25%高滲液） 作用同mannitol，因在肝內轉化為糖元作用較弱。葡萄糖 glucose （50%高滲液靜注） 可部分從血管彌散進入組織中，并易被代謝，故作用弱不持久。用于腦水腫和急性肺水腫。Glucose可進入腦脊液使顱內壓回升引起“反跳”，與mannitol交替應用。尿素 urea 作用同sorbitol，作用快而強，持續(xù)時

28、間短，也有反跳，需加用其他脫水藥。,脫水藥的作用、應用及禁忌癥,20％甘露醇,（高濃度大劑 量快速靜注）,,利尿藥對電解質排泄及排鈉力比較,抑制Na+、K+、2Cl-共同轉運體,-++,,藥物,,尿電解質的排泄,排鈉力濾過Na+量%,主 要 作用 部 位,機  制,,呋塞米 依他尼酸布美他尼,,,Na+,,K+,,Cl-,HCO3-,,,+++,++++,+,0,,,髓袢升枝粗段髓質和皮質部,～ 23,噻嗪

29、類 氯酞酮,++,++,+,+,～8,髓袢升粗段皮質部遠曲小管開始部位,抑制NaCl再吸收,,螺內酯 氨苯蝶啶阿米洛利乙酰唑胺,競爭Ald受體阻Na+通道，抑 NaCl再吸收 ↓胞內H+形成,遠曲小管及集合管 近曲小管,++,+0,0+++,～2～4,,比較各類利尿藥對尿電解質（Na+、K+、Cl-、HCO3-）排泄的影響、利尿作用部位、作用強弱、作用機制以及藥理作用、臨床應用試述